Idiopatická plicní fibróza (IPF) je specifická forma chronické progresivní fibrotizující intersticiální pneumonie neznámé etiologie, která se vyskytuje převážně u starších osob, postihuje pouze plíce a je spojena s histologickým a/nebo radiologickým obrazem běžné intersticiální pneumonie (OIP). Diagnóza IPF vyžaduje vyloučení dalších známých příčin intersticiálního plicního onemocnění, jako je expozice v zaměstnání a v domácnosti, onemocnění pojivové tkáně a toxicita léků.
Rizikové faktory IPF by neměly být považovány za příčinu onemocnění (která zatím není známa), ale za faktory zhoršující její průběh.
Existují environmentální a genetické rizikové faktory, které jsou u tohoto onemocnění vzájemně propojeny.
Jedním z nejčastějších rizikových faktorů, u kterých bylo prokázáno, že významně souvisí s IPF, je respirační expozice tabákovému kouři.
Zvýšené riziko rozvoje IPF je spojeno se širokou škálou anorganických a organických prachů, se kterými člověk přichází do styku v profesionálním i neprofesionálním prostředí. Riziko rozvoje onemocnění se zvyšuje v průmyslové výrobě při kontaktu s kovovým, dřevěným a kamenným prachem.
Byla studována možná etiologická úloha různých virů u IPF, včetně viru Epstein-Barrové, cytomegalovirů , virů hepatitidy C , herpesvirů atd. Získané výsledky však byly rozporuplné. Posouzení role virů také ztěžuje jejich vysoká prevalence nejen mezi pacienty s IPF, ale i v lidské populaci jako celku.
GER je spojena s širokou škálou plicních onemocnění [1] , včetně plicní fibrózy . Existuje předpoklad, že mikroaspirace žaludečního obsahu může hrát zásadní roli ve fibrózní přeměně plicního parenchymu. Naopak nelze vyloučit, že IPF může přispívat ke vzniku gastroezofageální refluxní choroby (GERD) zvýšením negativního nitrohrudního tlaku. Nedávné mezinárodní směrnice doporučují použití inhibitorů protonové pumpy (PPI) u IPF na základě studií, které ukazují, že PPI mohou stabilizovat plicní funkce, snížit výskyt onemocnění a snížit počet hospitalizací. Na druhou stranu nedávné studie tyto výsledky nejen zpochybňují, ale také spojují užívání PPI se zvýšeným rizikem plicních infekcí a negativním prognostickým výsledkem [2] .
Tento faktor je považován za nezávislý rizikový faktor IPF. Diabetes mellitus 2. typu byl zaznamenán u 11,3 % pacientů s IPF, zatímco v kontrolní skupině pouze ve 2,9 % případů. Podobné výsledky byly získány pro inzulín dependentní diabetes .
Moderní genomické studie umožnily odhadnout prevalenci genetických mutací predisponujících k IPF. Nejčastější (35 %) mutací je MUC5B (mucin 5B), méně často (do 3 %) jsou zaznamenány mutace u surfaktantových proteinů C a A (SPC a SPA) a také telomerázy . Geny telomerázy – reverzní transkriptáza telomerázy (TERT) a telomeráza matrice ribonukleové kyseliny pro syntézu telomer (TERC) – jsou zvláště důležité, protože biologickou úlohou telomer je chránit chromozomy před poškozením.
Podle předběžných vypočítaných údajů získaných na základě výsledků průzkumu ve velkých pulmonologických centrech Ruské federace je prevalence onemocnění asi 9-11 případů na 100 000 obyvatel a incidence v jiných zemích je 4-6 případů. na 100 000 obyvatel. Byl zaznamenán nárůst incidence v závislosti na věku: onemocnění se vyskytuje častěji v 6. a 7. dekádě života, ale asi u 10-12 % pacientů začíná onemocnění ve věku kolem 40 let a zpravidla má rodinnou anamnézu. Většina pacientů jsou kuřáci nebo bývalí kuřáci.
Onemocnění se často vyskytuje ve věku nad 50 let. Frekvence onemocnění se zvyšuje s věkem a převažuje po 60-70 letech. Onemocnění převažuje u mužů, poměr pohlaví je přibližně 1,7:1 ve prospěch mužů. V době vyšetření má většina pacientů anamnézu onemocnění trvající až 1-3 roky a velmi zřídka - méně než 3 měsíce.
Hlavní stížností pacientů je dušnost při fyzické námaze. S rozvojem onemocnění dochází k nárůstu dušnosti, až invaliditě: kvůli dušnosti pacient není schopen vyslovit frázi, nemůže chodit, obsluhovat se.
Častým příznakem IPF je suchý kašel (asi 75 %), někdy produktivní (až 20–30 %) a také tvorba hnisavého sputa, zejména u pacientů s těžkými formami IPF. Dalšími příznaky mohou být celková slabost, změny na nehtových falangách ve formě "bubenických paliček" (50-90%), hubnutí.
U IPF je zaznamenán charakteristický auskultační znak – krepitus na konci nádechu, který je slyšet ve výšce nádechu a připomíná zvuk rozepínání suchého zipu (sípání suchého zipu). V raných fázích je tichý, vysokofrekvenční, v pozdějších fázích je drsný.
Jak onemocnění postupuje, objevují se známky respiračního selhání a plicní hypertenze : difuzní šedopopelová cyanóza , zvýšený II tonus nad plicní tepnou, tachykardie , S3 cval, otok krčních žil, periferní edém.
Přesná diagnóza IPF vyžaduje pečlivé vyloučení alternativních onemocnění za účasti pneumologů , radiologů a morfologů se zkušenostmi s diagnostikou intersticiálních plicních onemocnění.
Diagnóza IPF vyžaduje přítomnost následujících znaků:
Přesnost diagnózy je určena klinickou, radiologickou a histologickou dohodou a je doplněna multidisciplinární diskusí odborníků se zkušenostmi s diagnostikou intersticiálního plicního onemocnění. Zejména v případech, kdy se histologické a radiologické známky neshodují.
Primární diagnostika změn na plicích se provádí pomocí prosté radiografie . Odhalené změny jsou většinou nespecifické a vyžadují objasnění pomocí CT. Asi u 10 % pacientů s IPF nemusí být změny v plicní tkáni zachyceny na rentgenu. V typických případech radiografie odhalí difúzní změny v plicní tkáni ve formě jemné (jemné) deformace plicního vzoru v důsledku intersticiální složky. Obvykle jsou bilaterální povahy, výraznější v kortikálních oblastech plic (nad bránicí ). Typický je pokles objemu plic, který se projevuje vyšším umístěním kopule bránice a horizontálnějším umístěním srdečního stínu. Kořeny plic mohou být rozšířeny v důsledku několika faktorů, včetně vyššího než normálního umístění bránice, rozšíření velkých plicních tepen s rozvojem arteriální plicní hypertenze, mírného zvýšení bronchopulmonálních lymfatických uzlin .
Počítačová tomografie umožňuje přesněji než radiografie a lineární tomografie posoudit stav plicní tkáně u IPF, identifikovat charakteristické příznaky onemocnění a v případě potřeby vybrat místo pro biopsii.
Indikace pro CT:
Plicní funkční testy slouží k diagnostice ventilačních poruch u IPF, predikci a sledování průběhu onemocnění. Minimální rozsah studií by měl zahrnovat povinné stanovení usilovné vitální kapacity (FVC) a měření difuzní kapacity plic pro oxid uhelnatý (CO) pomocí metody jednoho dechu se zadrženým dechem (DLCO).
Morfologickým substrátem IPF je běžná intersticiální pneumonie (OIP), která je charakterizována kombinací morfologických znaků (chronický zánět, v období exacerbace dochází k narušení reparace a progresivní fibróze plicního intersticia respiračních úseků hl. plic, což vede k poruše výměny plynů, progresivnímu chronickému respiračnímu selhání). Ve 12–14 % případů se vyvine periferní karcinom plic s převahou adenokarcinomu s plíživým růstem. Změny v plicní tkáni jsou oboustranné, mozaikového charakteru, se střídajícími se postiženými oblastmi a normální strukturou.
Histologické známky AIP se dělí do 2 skupin – „velké“ a „malé“. Mezi „hlavní“ znaky patří: fibroblastická (myofibroblastická) ložiska s oblastmi intersticiálního chronického zánětu a fibrózy, tvořená především v zónách bronchioloalveolárních spojení; fokální postižení plicní tkáně především v subpleurálních/paraseptálních oblastech; s progresí – vznik „voštin“. Mezi "malé" příznaky patří: intraalveolární akumulace makrofágů ; folikulární hyperplazie ; hyperplazie/ hypertrofie hladkých svalů; endarteritida ; intraalveolární akumulace neutrofilů ; bronchiolární a skvamózní metaplazie epitelu , kostní a tuková metaplazie intersticia; endogenní lipidová pneumonie; minimální projevy pleurisy , pleurální fibrózy ; subpleurální buly; eozinofilní infiltrace ; fokální intraalveolární akumulace fibrinu . Pro IPF je přítomnost anorganického prachu, granulomů , Langerhansových buněk netypická .
U AIP se vyskytují adenomatózní změny , skvamózní metaplazie bronchiolárního epitelu a epitelu vystýlajícího adenomatózní „voštinové“ struktury, méně často - ložiska osifikace a obliterující endarteritidy . Někteří pacienti popisují fokální eozinofilní pneumonii.
Přirozený průběh IPF je dán postupnou remodelací plicní tkáně, která je založena na progresivním fibrotickém poškození, počínaje mikroskopickými subpleurálními fibroblastickými ložisky, postupně se šířícími plicní tkání ve formě fibrózy a konče makroskopickými změnami charakteristickými pro voštinová plíce. Narůstající plicní fibróza je patobiologickým podkladem progresivního subjektivního i objektivního zhoršování funkčního stavu pacientů až do smrti v důsledku respiračního selhání nebo jiných komplikací IPF. Klinickým ekvivalentem přirozeného průběhu IPF bude nárůst respiračních symptomů (především dušnost a kašel), pokles plicních funkcí, nárůst fibrotických změn na HRCT, rozvoj akutního respiračního selhání a nástup úmrtí.
Nejčastější příčinou úmrtí u IPF je progresivní respirační selhání (60 % případů), ischemická choroba srdeční , plicní embolie a rakovina plic . Ve většině případů jsou výrazné klinické projevy IPF pozorovány u osob starších 60 let, což je spojeno s mechanismy stárnutí.
Retrospektivní studie provedené mezi pacienty s IPF ukazují, že medián přežití od okamžiku diagnózy je 2 až 3 roky. U pacientů se zachovanou plicní funkcí může být toto číslo vyšší. Takže od okamžiku, kdy se objeví první příznaky IPF (při absenci respiračních příznaků u pacientů a s normální funkcí plic, ale s charakteristickými CT změnami), je medián přežití asi 6 let. Rozdíly v očekávané délce života v závislosti na době objevení se prvních příznaků nebo diagnózy svědčí o poddiagnostikování IPF a subklinickém stádiu onemocnění, kdy morfologické změny předstihují klinické a funkční poruchy.
Nejčastější varianta průběhu IPF: pomalá, postupná progrese onemocnění během několika let. U malé části pacientů zůstává stav stabilní po poměrně dlouhou dobu. Nejméně příznivá varianta průběhu se vyznačuje rychlou progresí onemocnění. U každé z popsaných možností jsou možné exacerbace, které mohou být smrtelné nebo být doprovázeny nevratným snížením plicních funkcí. Průběh onemocnění mohou ovlivnit i komorbidity (emfyzém, plicní hypertenze, gastroezofageální refluxní choroba.
Prognóza IPF je nepříznivá, protože onemocnění je charakterizováno progresivním průběhem s fatálním koncem.
Akutní zhoršení klinického stavu pacientů s IPF se vyskytuje v 5–10 % případů. Tyto epizody se mohou vyvinout na pozadí pneumonie, plicní embolie, pneumotoraxu , srdečního selhání. Kritéria pro exacerbaci IPF jsou nevysvětlitelné zvýšení dušnosti po dobu 1 měsíce, dokumentovaná hypoxémie (zhoršení nebo závažné zhoršení výměny plynů), čerstvé alveolární infiltráty na rentgenovém snímku hrudníku a absence jiného vysvětlení, jako jsou extraparenchymální příčiny (pneumotorax, pleurální výpotek, PE) nebo srdeční selhání a objemové přetížení. K exacerbaci může dojít kdykoli během onemocnění, někdy se stává prvním příznakem manifestace IPF, doprovázené zvýšením kašle, horečkou a zvýšením objemu sputa.
Prognóza exacerbace IPF je nepříznivá, mortalita během hospitalizace dosahuje 65 %, více než 90 % do 6 měsíců od vzniku exacerbace.
Pro exacerbaci IPF neexistuje žádná prokázaná účinná léčba. Je možná podpůrná péče, včetně: oxygenoterapie, respirační podpory a intervencí, které nemají důkazní základ.
Nejpravděpodobnější komplikace jsou: sekundární plicní hypertenze (PH), cor pulmonale , gastroezofageální reflux , plicní emfyzém . Průběh IPF může zhoršit kouření a virová infekce.
U některých pacientů dochází na pozadí monoterapie glukokortikosteroidy (GCS) ke zlepšení funkce plic. Randomizované kontrolované studie takové monoterapie však nebyly provedeny a v retrospektivních nekontrolovaných studiích nebylo dosaženo prodloužení přežití. Dlouhodobá terapie kortikosteroidy je doprovázena rozvojem významných nežádoucích účinků.
Neexistují také žádné přesvědčivé důkazy o zlepšení přežití pacientů s IPF při kombinované léčbě kortikosteroidy a imunosupresivy ( azathioprin , cyklofosfamid ). Riziko rozvoje nežádoucích účinků kombinované terapie převažuje nad pravděpodobností zlepšení funkce plic na pozadí kombinované terapie.
V randomizované kontrolované studii PANTHER-IPF byly získány pozitivní výsledky u skupiny pacientů léčených monoterapií acetylcysteinem . Nebyly však žádné významné rozdíly mezi skupinami s acetylcysteinem a placebem pro většinu koncových bodů, včetně DLCO a FVC. Podle nedávných studií může být terapie acetylcysteinem vysoce účinná u pacientů s IPF s určitými genetickými polymorfismy (například genotyp TOLLIP TT).
Kombinace prednisolonu , azathioprinu a acetylcysteinu. Dříve byla imunosupresiva považována za důležitou součást léčby IPF. Předpokládalo se, že duální léková terapie (glukokortikosteroidy plus azathioprin nebo cyklofosfamid) může být účinnější než samotné kortikosteroidy. Poslední replikovaná studie porovnávající trojkombinační terapii s placebem pro všechny tři složky. Tato multicentrická, randomizovaná klinická studie byla ukončena brzy po zjištění, že skupina s trojkombinací měla vyšší mortalitu (poměr rizika 9,26; 95% CI 1,16–74,1) a četnost hospitalizací (p < 0,001) než ve skupině s placebem.
Z léků nedoporučovaných k léčbě IPF: warfarin a ambrisentan bylo v klinických studiích prokázáno zhoršení prognózy pacientů s IPF při jejich předepisování a nebyly zjištěny žádné pozitivní účinky u imatinibu , sildenafilu , bosentanu a macitentanu.
Jedinými léky s prokázanou účinností v léčbě IPF jsou pirfenidon a nintedanib (A, 1+).
Nintedanib je antifibrotický lék pro specifickou patogenetickou terapii. Týká se intracelulárních inhibitorů tyrosinkinázy , které působí na receptory několika růstových faktorů, včetně vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGFR-1, VEGFR-2 a VEGFR-3), fibroblastového růstového faktoru (FGFR-1, FGFR-2 a FGFR-3 ) a destičkový růstový faktor (PDGRF-a a PDGRF-a), které hrají důležitou roli v patogenezi IPF.
Pirfenidon je perorální antifibrotikum s mnohočetnými účinky (regulace profibrotických a prozánětlivých cytokinových kaskád , snížení proliferace fibroblastů a syntézy kolagenu).
Mezi metody nemedikamentózní terapie IPF patří: dlouhodobá oxygenoterapie, transplantace plic , umělá plicní ventilace s rozvojem respiračního selhání, plicní rehabilitace.
Neexistují žádné studie, které by zkoumaly dlouhodobé používání oxygenoterapie u pacientů s IPF.
Po transplantaci plic se pětileté přežití pacientů s IPF pohybuje od 50 % do 56 %. Jedna studie se 46 pacienty s IPF doporučenými k transplantaci plic prokázala snížení rizika úmrtí do 5 let po transplantaci. Neexistují přesné údaje o nejoptimálnější době pro transplantaci a rozdílu v přežití po transplantaci jedné a obou plic.
Bylo publikováno několik malých studií mechanické ventilace u pacientů s IPF a respiračním selháním, ve všech případech bylo dosaženo vysoké hospitalizační mortality. Tyto studie měly různá zařazovací kritéria, některé studie zahrnovaly pacienty s respiračním selháním nespecifikované etiologie. U některých pacientů může být opodstatněná neinvazivní ventilace pozitivním tlakem (ve vzácných případech může být neinvazivní ventilace (NIV) použita jako „přemostění“ před transplantací plic).
Programy plicní rehabilitace zahrnují aerobní a silový trénink, trénink flexibility, edukační přednášky, nutriční podporu a psychologickou pomoc. Byla studována plicní rehabilitace u pacientů s intersticiálním plicním onemocněním. Dvě kontrolované studie plicní rehabilitace u IPF prokázaly zlepšení vzdálenosti chůze, snížení symptomů a zlepšení kvality života. Jiné nekontrolované studie ukázaly podobné výsledky. Pozitivní vliv plicní rehabilitace může být významnější u pacientů s výraznějším zhoršením funkčního stavu.
Nejrozumnější léčbou plicní hypertenze (PH) zůstává dlouhodobá domácí oxygenoterapie. Pacienti s těžkou PH potvrzenou katetrizací pravého srdce (tj. mPPA > 35 mmHg) mohou být léčeni léky určenými k léčbě plicní arteriální hypertenze. V řadě studií u pacientů s PH na pozadí IPF byly prokázány pozitivní účinky sildenafilu – zlepšení plicní hemodynamiky bez zhoršení oxygenace a zlepšení vzdálenosti při 6minutovém testu. Existují také údaje o pozitivních účincích intravenózního epoprostenolu (zlepšení plicní hemodynamiky) a bosentanu (zvýšení vzdálenosti během 6-MT a zlepšení kvality života).
Existují důkazy, že lékařská nebo chirurgická léčba gastroezofageálního refluxu může stabilizovat plicní funkce. Velká kohortová studie prokázala, že užívání léků k léčbě refluxní choroby jícnu (inhibitory protonové pumpy nebo H2-blokátory) u pacientů s IPF bylo spojeno s menší závažností plicní fibrózy podle HRCT a lepší prognózou pacientů. Kromě toho stejná studie zjistila, že Nissenova žaludeční fundoplikace, která snižuje nejen kyselý reflux, ale také nekyselý reflux a mikroaspiraci, také zlepšuje přežití u pacientů s IPF. Pravidelné užívání inhibitorů protonové pumpy je však spojeno se zvýšeným rizikem zlomenin kyčle a komunitní pneumonie. U pacientů s IPF s příznaky gastroezofageálního refluxu jsou rozumné doporučení upravit životní styl (jedení malých jídel, zvednutí čela lůžka atd.).
Sledování pacientů s IPF je nezbytné k aktivní detekci případů progresivního průběhu onemocnění, posouzení dynamiky symptomů a identifikaci komplikací terapie.
Progrese IPF se může projevit zvýšením respiračních symptomů, snížením plicních funkcí, zvýšením fibrotických změn na HRCT nebo epizodami akutní respirační deteriorace.
Při absenci jiných příčin je progrese IPF definována výskytem některého z následujících kritérií:
Několik kohortových klinických studií potvrdilo, že 10% snížení absolutní FVC (s nebo bez současného snížení DLCO) nebo 15% snížení absolutních hodnot DLCO (s nebo bez současného snížení FVC) slouží jako náhradní marker úmrtnosti a při absenci jiných vysvětlení marker progrese onemocnění. Progrese onemocnění může také odrážet menší (5–10 %), ale trvalý pokles FVC. Ve skupinách s placebem několik velkých randomizovaných kontrolovaných studií ukázalo, že obecně v populaci pacientů s IPF s počáteční mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce plic je průměrný roční pokles FVC asi 200 ml.
Pro sledování průběhu IPF v každodenní lékařské praxi se doporučuje měřit FVC a DLCO s odstupem 3-6 měsíců.
Je důležité identifikovat pacienty s IPF s nárůstem klinických příznaků, především dušnosti. Při nárůstu respiračních příznaků je nutné posoudit progresi onemocnění, změřit oxygenaci v klidu a při zátěži a vyloučit rozvoj komplikací (hluboká žilní trombóza dolních končetin a plicní embolie).
Okysličení pulzním oxymetrem by mělo být hodnoceno v klidu a během zátěže u všech pacientů bez ohledu na symptomy, aby se zjistila potřeba oxygenoterapie, a to jak na začátku, tak během sledování. Obecně platí, že desaturace pod 88 % během 6-MT nebo ekvivalentního zátěžového testu je indikací pro oxygenoterapii. Taková měření by měla být prováděna na začátku a každých 3-6 měsíců následného sledování.
U pacientů s IPF se mohou vyvinout komorbidní stavy, jako je PH, PE, rakovina plic, ischemická choroba srdeční, které ovlivňují přežití. Role rutinního screeningu pro diagnostiku těchto stavů a onemocnění u pacientů s IPF (např. každoroční HRCT pro včasnou detekci rakoviny plic) však nebyla studována.
Pokud se respirační příznaky rozvíjejí rychle, je třeba zvážit exacerbaci IPF a vyloučit jiné příčiny takového zhoršení, jako je plicní embolie, pneumotorax, respirační infekce nebo aspirace.
Ruský registr pacientů s idiopatickou plicní fibrózou je projekt vzniklý v roce 2016 pod záštitou Ruské respirační společnosti za podpory společnosti Boehringer Ingelheim . Spojuje pacienty s IPF a specialisty z různých oborů: pneumology, morfology, specialisty na počítačovou tomografii a další odborníky na federální i meziregionální úrovni. Registr umožňuje regionálním specialistům přijímat rady od předních odborníků na IPF a sdílet zkušenosti, uchovávat informace o laboratorních a instrumentálních studiích pacientů, provádět vzdělávací aktivity pro specialisty s cílem zvýšit záchyt případů idiopatické plicní fibrózy a zlepšit kvalitu života pacientů. Projekt poskytuje příležitost zhodnotit účinnost a bezpečnost terapie předepsané v Rusku pro pacienty s IPF a konsolidovat regionální specialisty v boji proti tomuto onemocnění [3] [4] .
V Rusku je také bezplatná horká linka IPF, kterou vytvořila Respiratory Society ve spolupráci s předními lékařskými institucemi a specialisty zabývajícími se diagnostikou a léčbou IPF. Projekt si klade za cíl zvýšit povědomí veřejnosti o nemoci [5] .
| Nemoci dýchacích cest ( J00-J99 ), nemoci dýchacích cest | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||
| |||||||||||
| |||||||||||