Nádorový supresorový gen

Nádorový supresorový gen ( antionkogen , nádorový supresor ) je gen, jehož produkt brání transformaci nádorových buněk [1] . Proteinové produkty supresorových genů se nazývají supresorové proteiny nebo anti-onkoproteiny . Anti-onkogeny mohou navíc kódovat i miRNA [2] . Supresorové geny se běžně vyskytují v inaktivačních mutacích , které jsou fenotypově exprimovány při tvorbě nádorů . Funkčně jsou supresorové geny opakem onkogenů a často negativně regulují buněčné dělení a růst, stejně jako zamezení apoptózy . Nejznámějšími supresorovými proteiny jsou p53 , pRb a PTEN .

Historie objevu a vývoje myšlenek o tumor supresorových genech

Přestože je dědičná predispozice ke vzniku zhoubných nádorů známa již dlouhou dobu, vědecké vysvětlení této skutečnosti umožnilo až znovuobjevení Mendelových zákonů v roce 1900. V té době již bylo známo, že nádorové buňky mají změněnou sadu chromozomů . Theodore Boveri přispěl k pochopení genetiky rakoviny: navrhl, že existují chromozomy , které stimulují buněčné dělení , a existují chromozomy, které je inhibují [3] . Dnes víme, že oba typy genů existují.

Známé tumor supresorové geny

RB1

TP53

BRCA1

CDKN1A

Lidský gen CDKN1A kóduje inhibitor cyklin-dependentní kinázy . Tento protein je také známý jako p21, Cip1, Waf1. Váže se na komplexy cyklin/cyklin-dependentní kinázy (primárně CDK1 a CDK2) a moduluje jejich aktivitu. Konkrétní účinek závisí na koncentraci inhibitoru: při nízkých koncentracích stimuluje p21 proliferaci , při vyšších koncentracích vede k zastavení buněčného cyklu v G1 fázi. Kromě toho p21 poskytuje buňce ochranu proti apoptóze . To znamená, že v závislosti na podmínkách může CDKN1A působit jako anti-onkogen nebo onkogen [4] .

CDKN1A gen obecně není u maligních nádorů zcela inaktivován. Přesná role p21 v karcinogenezi ještě nebyla plně stanovena. Výzkum ukazuje, že u některých typů nádorů je ztráta p21 známkou špatné šance na přežití. Jsou však známy situace, kdy zvýšená koncentrace tohoto proteinu v buňkách pozitivně koreluje s agresivitou nádoru a jeho schopností metastázovat . To platí zejména tehdy, když se p21 hromadí spíše v cytoplazmě než v buněčném jádře [4] .

CDKN1B

Lidský gen CDKN1B kóduje další inhibitor cyklin-dependentní kinázy, CDKN1B nebo p27 (Kip1). Tento protein reguluje průběh buněčného cyklu a je zodpovědný za jeho zastavení ve fázi G1. CDKN1B inhibuje aktivitu komplexů cyklin A/cyklin-dependentní kináza 2 a cyklin E/cyklin-dependentní kináza 2.

Mutace v genu CDKN1B predisponují k rozvoji mnohočetných nádorů endokrinních žláz u lidí a potkanů ​​[5] . Toto onemocnění, popsané na příkladu jedné rodiny, bylo nazváno mnohočetná endokrinní neoplazie typu IV.

Byla zjištěna souvislost mezi určitými alelickými variantami genu CDKN1B a predispozicí k rakovině prostaty . Jednou z variant jednonukleotidového polymorfismu jsou substituce 326T/G (V109G). Bylo prokázáno, že homozygotnost pro variantu 326T je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje pokročilého karcinomu prostaty. Dalším příkladem je polymorfismus -79C/T, přičemž přítomnost alely C v lidském genotypu je spojena se zvýšeným rizikem rozvoje rakoviny prostaty a dalších orgánů [6] .

PTEN

Gen PTEN u lidí kóduje fosfatázu PTEN ( homolog fosfatázy a tenzinu ) stejného jména ,  která je účinná proti proteinovým i lipidovým substrátům. Poprvé byl tento gen identifikován jako často mutovaný u různých typů rakovinných nádorů [7] [8] .

PDCD5

Poznámky

  1. ↑ Benjamin Lewin. Kapitola 30: Onkogeny a rakovina // Geny VIII . - Upper Saddle River, NJ: Pearson Prentice Hall, 2004. - ISBN 0131439812 .
  2. ↑ Lee YS, Dutta A. MikroRNA u rakoviny.  (neopr.)  // Annu Rev Pathol .. - 2009. - T. 4 . - S. 199-227 . — PMID 18817506 .
  3. ↑ Berger AH, Knudson AG, Pandolfi PP. Kontinuální model pro supresi nádorů.  (anglicky)  // Nature  : journal. - 2011. - Sv. 476 . - S. 163-169 . - doi : 10.1038/příroda10275 . — PMID 21833082 .
  4. ↑ 1 2 Warfel NA, El-Deiry WS p21WAF1 a tumorigeneze: 20 let po // Curr Opin Oncol. ledna;25(1). - 2013. - T. 25 , no. 1 . - S. 52-58 . - doi : 10.1097/CCO.0b013e32835b639e . — PMID 23159848 .
  5. ↑ Pellegata NS, Quintanilla-Martinez L., Siggelkow H., Samson E., Bink K., Höfler H., Fend F., Graw J., Atkinson MJ Zárodečné mutace v p27Kip1 způsobují syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie u potkanů a lidé  // Proč Natl Acad Sci US A. - 2006. - Vol. 103 , no. 42 . - S. 15558-15563 . — PMID 17030811 .
  6. ↑ Chang BL, Zheng SL, Isaacs SD, Wiley KE, Turner A., ​​​​Li G., Walsh PC, Meyers DA, Isaacs WB, Xu J. Polymorfismus v genu CDKN1B je spojen se zvýšeným rizikem dědičného karcinomu prostaty  // Cancer Res. - 2004. - T. 64 , no. 6 . - S. 1997-1999 . — PMID 15026335 .
  7. ↑ Li J., Yen C., Liaw D., Podsypanina K., Bose S., Wang SI, Puc J., Miliaresis C., Rodgers L., McCombie R., Bigner SH, Giovanella BC, Ittmann M., Tycko B., Hibshoosh H., Wigler MH, Parsons R. PTEN, předpokládaný gen pro protein tyrosin fosfatázu mutovaný u lidského mozku, prsu a rakoviny prostaty  (anglicky)  // Science: journal. - 1997. - Sv. 275 , č.p. 5308 . - S. 1943-1947 . - doi : 10.1126/science.275.5308.1943 . — PMID 9072974 .
  8. ↑ Steck PA, Pershouse MA, Jasser SA, Yung WK, Lin H., Ligon AH, Langford LA, Baumgard ML, Hattier T., Davis T., Frye C., Hu R., Swedlund B., Teng DH, Tavtigian SV Identifikace kandidátního genu supresoru tumoru, MMAC1, na chromozomu 10q23.3, který je mutován u více pokročilých rakovin  (anglicky)  // Nat Genet.  : deník. - 1997. - Sv. 15 , č. 4 . - S. 356-362 . - doi : 10.1038/ng0497-356 . — PMID 9090379 .

Viz také

  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie
V bibliografických katalozích