Adrenokortikotropního hormonu

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 28. června 2016; kontroly vyžadují 20 úprav .
Deriváty proopiomelanokortinu:
Proopiomelanokortin
     
y-MSH ACTH β-lipotropin
         
  a-MSH KLIP y-lipotropin β-endorfin
       
    p-MSH  

Adrenokortikotropní hormon neboli ACTH , kortikotropin , adrenokortikotropin , kortikotropní hormon ( lat.  adrenalis – nadledvinka, lat.  kůra – kůra a řecky tropos  – směr) je tropický hormon produkovaný bazofilními buňkami předního laloku hypofýzy. Chemicky je ACTH peptidový hormon .

Budova

Lidská molekula ACTH se skládá z 39 aminokyselinových zbytků (4,540 Da). Charakteristiky ACTH jsou určeny různými úseky jeho peptidového řetězce: úsek od 4 do 10 aminokyselin je akton (peptid, který určuje funkci, syntetickým analogem tohoto místa je Semax ), od 15 do 21 (zejména od 15 až 18) aminokyseliny - hapton (peptid, který určuje vazebnou specificitu receptoru). Oblast od 1 do 3 a od 11 do 13 zjevně určuje úlohu ACTH stimulující melanocyty, od 25 do 33 - imunogenní vlastnosti ACTH tohoto živočišného druhu (liší se více než jiné oblasti u různých živočišných druhů). Plot 20 až 24 chrání ACTH před působením exopeptidáz, hrajících roli stabilizátoru. Takové množství biologicky aktivních míst ACTH způsobuje přítomnost několika biologických účinků hormonu a možnost jeho vazby na několik typů receptorů.

Po určité době může být molekula ACTH rozložena na hormon stimulující α-melanocyty a STD, protein, jehož role dosud nebyla studována.

Biosyntéza

ACTH, stejně jako některé další hormony (hormon stimulující melanocyty, lipotropiny a β-endorfin ), je syntetizován z prekurzorového proteinu proopiomelanokortinu (pre-proopiomelanokortinu). Odstranění sekvence signálního peptidu z pre-pro-opiomelanokortinu během translace vede ke vzniku pro-opiomelanokortinu, který se po řadě posttranslačních modifikací ( fosforylace a glykosylace ) štěpí endopeptidázami na různé polypeptidové fragmenty s různými činnosti.

Syntéza ACTH podléhá zvláštnímu rytmu, který zase podléhá rytmu uvolňování kortikoliberinu . Maximální sekrece ACTH (stejně jako liberin a glukokortikoidy) je pozorována ráno v 6-8 hodin a minimální - mezi 18 a 23 hodinami.

ACTH receptory

Za specifický ACTH receptor je považován MC2R, jeden z melanokortinových receptorů lokalizovaných především na buňkách kůry nadledvin a tukové tkáně . Jedná se o sedmišroubovicový receptor spojený s proteinem Gs . Kromě toho se ACTH váže s různým stupněm afinity na zbytek melanokortinových receptorů, které se nacházejí na mnoha typech buněk – kožních buňkách, melanocytech , buňkách imunitního systému atd.

Fyziologická role

Kortikotropin řídí syntézu a sekreci hormonů kůry nadledvin ( zejména jejich fascikulární zóny). V podstatě kortikotropin ovlivňuje syntézu a sekreci glukokortikoidů  - kortizolu , kortizonu , kortikosteronu . Na cestě se zvyšuje syntéza progesteronu , androgenů a estrogenů v nadledvinách . Může být jak chronický, tak krátkodobý. Bylo předloženo několik teorií ohledně mechanismu, kterým ACTH stimuluje syntézu kortikosteroidů:

  1. Haynesova teorie (RC Haynes). Podle Haynese ACTH zvyšuje aktivitu adenylátcyklázy , která katalyzuje přeměnu ATP na cyklický 3',5'- adenosinmonofosfát (3',5'-AMP), který aktivuje fosforylázu. Fosforyláza zase štěpí adrenální glykogen na glukóza-1-fosfát, který se dále přeměňuje na glukóza-6-fosfát. Glukóza-6-fosfát, který je vyměňován prostřednictvím pentózového cyklu, vede ke zvýšení redukovaného nikotinamidadenindinukleotidfosfátu (NADPH2), který je nezbytným kofaktorem při přeměně cholesterolu na pregnenolon a při hydroxylaci steroidních prekurzorů na konečné produkty. steroidogeneze.
  2. McKernsova teorie (KW McKerns). Obecně je podobný předchozímu, s výjimkou jednoho bodu: vysvětluje zvýšení koncentrace NADPH2 v nadledvinách nikoli v důsledku zvýšení glykogenolýzy, ale v důsledku zvýšení aktivita glukózo-6-fosfátdehydrogenázy.
  3. Garrenova teorie (LD Garren) a kol. Podle této teorie ACTH stimuluje adenylátcyklázu v buněčných membránách a zvyšuje vstup cyklického 3',5'-AMP do cytoplazmy, kde 3',5'-cAMP interaguje s komplexem receptorové protein-proteinkinázy a způsobuje jeho disociace, aktivuje proteinkinázu. Proteinkináza fosforyluje ribozomy a stimuluje v nich syntézu speciálního proteinu, která probíhá pomocí stabilní mRNA jako templátu. Vzniklý protein přenáší volný cholesterol z tukových kapének cytoplazmy do mitochondrií, kde se nachází protein P450scc, který má enzymatickou funkci. Urychluje tvorbu steroidů, na počátku je rozklad cholesterolu, v důsledku čehož z něj vzniká pregnenolon a následně kortikosteroidy (přepis genů steroidogenních enzymů, ke kterým P450scc patří, je schopen stimulovat ACTH samotný s prodlouženým působením).

V tuto chvíli je Garrenova teorie považována za potvrzenou [1].

Do jisté míry kortikotropin také zvyšuje syntézu a sekreci mineralokortikoidů  - deoxykortikosteronu a aldosteronu . Kortikotropin však není hlavním regulátorem syntézy a sekrece aldosteronu. Hlavní mechanismus regulace syntézy a sekrece aldosteronu je mimo vliv osy hypotalamus  – hypofýza  – kůra nadledvin  – jedná se o systém renin – angiotensin – aldosteron.

Kortikotropin také mírně zvyšuje syntézu a sekreci katecholaminů dření nadledvin . Kortikotropin však není hlavním regulátorem syntézy katecholaminů v dřeni nadledvin. Regulace syntézy katecholaminů se provádí především sympatickou stimulací chromafinní tkáně nadledvin nebo reakcí chromafinní tkáně nadledvin na faktory jako je její ischemie nebo hypoglykémie .

Kortikotropin také zvyšuje citlivost periferních tkání na působení hormonů nadledvin (glukokortikoidy a mineralokortikoidy).

Ve vysokých koncentracích a při dlouhodobé expozici kortikotropin způsobuje zvětšení velikosti a hmoty nadledvin, zejména jejich kortikální vrstvy, zvýšení zásob cholesterolu, kyseliny askorbové a pantotenové v kůře nadledvin, tedy funkční hypertrofii nadledvin. kůry nadledvin, doprovázené zvýšením celkového obsahu bílkovin a DNA v nich. To se vysvětluje skutečností, že pod vlivem ACTH v nadledvinách se zvyšuje aktivita DNA polymerázy a thymidinkinázy, enzymů zapojených do biosyntézy DNA. Dlouhodobé podávání ACTH vede ke zvýšení aktivity 11-beta-hydroxylázy , doprovázené výskytem aktivátoru proteinového enzymu v cytoplazmě. Opakovanými injekcemi ACTH do lidského těla se mění i poměry secernovaných kortikosteroidů (hydrokortizon a kortikosteron) ve směru výrazného zvýšení sekrece hydrokortizonu.

ACTH je také schopen melanocytostimulační aktivity (je schopen aktivovat přechod tyrosinu na melanin) díky sekvenci 13 aminokyselinových zbytků N-terminální oblasti. To je způsobeno podobností posledně jmenovaného se sekvencí aminokyselin v hormonu stimulujícím α-melanocyty.

Velké množství důkazů naznačuje, že peptidy podobné ACTH/MSH jsou schopné inhibovat zánět.

ACTH je schopen interagovat s jinými peptidovými hormony (prolaktin, vasopresin, TRH, VIP , opioidní peptidy), stejně jako s hypotalamickými monoaminový mediátorovými systémy. Bylo zjištěno, že ACTH a jeho fragmenty mohou ovlivnit paměť, motivaci a procesy učení.

Kromě klíčové funkce regulace sekrece nadledvin ACTH reguluje mnoho procesů v různých buňkách, jako jsou osteoblasty odpovědné za tvorbu kostí. Účinek ACTH na osteoblasty byl objeven v roce 2005. Studie ukázaly, že odpověď osteoblastů na ACTH zahrnuje produkci vaskulárního endoteliálního růstového faktoru , signálního proteinu, který stimuluje tvorbu krevních cév. Tato reakce může v některých případech hrát důležitou roli v přežití osteoblastů.

Lékařský význam

V některých případech pacienti určují hladinu ACTH v krvi. Normální hladina ACTH je 9-52 pg/ml. Zvýšená hladina ACTH je pozorována u Addisonovy choroby (nebo primární insuficience) (příčinou může být poškození nadledvinového parenchymu , které narušuje syntézu hormonů, což vede ke zvýšení hladiny ACTH v krvi v důsledku hypokorticismus ), Cushingova choroba způsobená nádorem hypofýzy, renoleukodystrofie, Nelsonův syndrom a ektopické nádory produkující ACTH. Snížené hladiny ACTH lze pozorovat u Cushingova syndromu spojeného s nádory nadledvin a s nedostatečností hypofýzy, včetně Simmondsovy choroby .

U recesivních autozomálních mutací ACTH receptoru dochází k rodinnému deficitu glukokortikoidů .

Regulace sekrece

U lidí je syntéza a sekrece ACTH do krve regulována hypotalamem, který vylučuje kortikoliberin – faktor uvolňující ACTH. Kortikosteroidy syntetizované působením ACTH vstupují do krevního řečiště a působí na hypotalamus a mechanismem negativní zpětné vazby potlačují sekreci kortikoliberinu [1] . Kromě toho je známo, že glukokortikoidy mohou také potlačit transkripci genu pro proopiomelanokortin a syntézu polypeptidového řetězce.

Poločas ACTH v lidské krvi je přibližně deset minut.

Umělý ACTH

Umělý ACTH, sestávající z prvních 24 aminokyselin přirozeného hormonu, poprvé získal Klaus Hoffmann na University of Pittsburgh. V syntetických formách je ACTH známý jako Synacthen nebo Cortrosin. Tyto dvě látky se používají v Austrálii a Spojeném království k provádění testů ACTH, které ukazují účinnost nadledvin ve stresových situacích.

Zpočátku se umělý ACTH používal jako náhrada za tzv. Aktar gel pro léčbu epileptických křečí. Ale kvůli prudce zvýšeným cenám tento lék ztratil na popularitě. Brzy byl také navržen pro léčbu autoimunitních onemocnění a nefrotických syndromů.

Objev

Při práci na své disertační práci Evelyn M. Anderson s Jamesem Bertramem Collipem a Davidem Thomsonem Landsboroughem prozkoumala funkci ACTH a vysvětlila ji v článku publikovaném v roce 1933.

Poznámky

  1. ↑ Stručná lékařská encyklopedie. Ve 2 svazcích / Ed. V. I. Pokrovsky , ed. 3., rev. a doplňkové // M.: NPO "Lékařská encyklopedie", 1994. - T. I, A - Mechanoterapie, 608 s. ISBN 5-8317-0047-X . str. 13-14, 482 (adrenokortikotropní hormon, kortikosteroidy).

Literatura

Odkazy

  1. ACTH (ACTH, kortikotropin, adrenokortikotropní hormon)  - humbio.ru
  Přejděte na položku Wikidata  Tematické stránky
Slovníky a encyklopedie
V bibliografických katalozích