Nukleofosmin

Nukleofosmin ( angl.  Nucleofosmin , také známý jako numatrin , NPM1 , NPM , NO38 , nukleolární fosfoprotein B23 ) je nukleolární protein , u člověka je kódován genem NPM1 , lokalizovaným na 5. chromozomu . Nukleofosmin putuje mezi jádrem a cytoplazmou a působí jako multifunkční chaperon nukleové kyseliny zapojený do procesů, jako je biogeneze ribozomů , remodelace chromatinu , regulace mitózy , udržování stability genomu , oprava DNA a transkripce . Porušení práce nukleofosminu může vést k rozvoji maligních novotvarů a dalších onemocnění; zejména mutace postihující jeho gen vedou k rozvoji akutní myeloidní leukémie [1] [2] .

Nukleofosmin byl poprvé popsán společně s nukleolinem (C23) Buschem a kolegy v roce 1973 [3] .

Struktura

Gen a izoformy

U lidí je gen NPM1 umístěn na 5. chromozomu v lokusu 5q35.1 a obsahuje 12 exonů . Je známo více než tucet pseudogenů tohoto genu [2] . Lidský nukleofosmin (hlavní izoforma ) se skládá z jediného polypeptidového řetězce o délce 294 aminokyselinových zbytků a má hmotnost 32 575 daltonů [4] . Nukleofosmin je vysoce konzervovaný mezi organismy , jako jsou lidé, hlodavci , kuřata a ryby . Jsou známy tři izoformy nukleofosminu: NPM1.1 plné délky, NPM1.2 vyplývající z alternativního sestřihu a NPM1.3. mRNA NPM1.2 a NPM1.1 se liší v 3'-terminálním exonu a NPM1.2 je kratší než hlavní izoforma (skládá se z 259 aminokyselinových zbytků). O funkcích a expresních vlastnostech nedávno popsané izoformy NPM1.3 je známo jen málo, ale bylo zjištěno, že postrádá vnitřní oblast v C-terminální doméně [1] .

Organizace domény

Nukleofosmin patří do rodiny histonových chaperonů typu nukleoplasminu (NPM-proteiny), do které kromě něj patří ještě dva proteiny (NPM2 a NPM3 ). Tyto proteiny se nacházejí u savců , ryb, ptáků , much , ale ne v bakteriích a kvasinkách . Charakteristickým znakem NPM proteinů je přítomnost konzervované N-terminální oligomerizační domény . Tyto proteiny fungují jako pentamery a mohou se skládat do dekamerů, když jsou dva pentamery naskládány na sebe, aby vytvořily sendvičovou strukturu. Předpokládá se, že v této formě jsou schopny se vázat na histony . Bylo prokázáno, že disulfidové vazby tvořené cysteinovými zbytky nehrají významnou roli při sestavování pentamerů [1] . V roce 2014 se také ukázalo, že N-terminální oligomerizační doména vykazuje strukturální polymorfismus, když přechází mezi různými konformačními stavy NPM1: od vysoce uspořádaného pentameru k neuspořádanému monomeru . Rovnováha mezi monomerními a pentamerními formami NPM1 je regulována jeho fosforylací a vazbou na jiné proteiny . Fosforylace tedy posouvá rovnováhu směrem k monomerům [5] .

NPM1 obsahuje místa potřebná pro oligomerizaci, chaperonovou aktivitu, vazbu nukleové kyseliny a jadernou lokalizaci. Fungování NPM1 jako chaperonu je plně v souladu s extrémní tepelnou a chemickou stabilitou jeho N-terminální domény [6] . Prvních 15 aminokyselin tvoří oblast bohatou na methionin , ale funkční význam této oblasti není znám. Možná je potřeba zlepšit iniciaci translace , protože methioninové kodony jsou zahrnuty v dobrých Kozakových sekvencích . Ačkoli tato oblast bohatá na methionin není nezbytnou součástí hydrofobního jádra proteinu, může ovlivnit jeho konformaci. NPM1 obsahuje tři oblasti obohacené o negativně nabité (kyselé) aminokyselinové zbytky (A1, A2 a A3). Je možné, že kyselá místa hrají roli při neutralizaci náboje proteinu. Jádro NPM1 obsahující samotný A1 se může slabě vázat na histony H3 a H4 , nicméně vazba na histony H2A a H2B vyžaduje kyselá místa A2 a A3 (jejich negativní náboj napodobuje negativní náboj cukerný fosfát páteř DNA a RNA ). C-terminální doména NPM1 obsahuje skupiny kladně nabitých (bazických) aminokyselin, za nimiž následuje oblast obohacená o aminokyseliny s aromatickými radikály. Toto místo se podílí na vazbě nukleové kyseliny, vazbě ATP , přenosu histonů, má ribonukleázovou aktivitu a obsahuje nukleolární lokalizační signál (NoLS) [1] . C-terminální doména nukleofosminu je navíc schopna specificky rozpoznávat G-kvadruplexy v DNA [7] [8] .

V roce 2015 se ukázalo, že H2 α-helix (zbytky 264-277) z C-terminální domény nukleofosminu může za fyziologických podmínek vytvářet toxické agregáty podobné amyloidu s fibrilární β-vrstvenou strukturou [9] .

Níže uvedený obrázek ukazuje strukturu NPM1.

Post-translační úpravy

Nukleofosmin podléhá posttranslačním modifikacím , jako je fosforylace, acetylace , ubikvitinace a sumoylace . NPM1 je považován za nukleolární fosfoprotein a může být fosforylován několika kinázami  , jako je kaseinkináza 2 (CKII), polo-like kináza 2 (Plk2), CDK1 a komplex cyklin E / CDK2 . Fosforylace nukleofosminu ovlivňuje jeho aktivitu, oligomerizaci, schopnost pohybu v jádře a buňce jako celku i lokalizaci v buňce, zejména může fosforylace zvýšit jeho afinitu ke složkám ribozomu a tím ovlivnit biogenezi ribozomu. CKII tedy fosforyluje NPM1 na zbytku S 125, který se nachází v jedné z kyselých oblastí. Toto místo je nutné k tomu, aby NPM1 fungoval jako chaperon, a fosforylace na S125 způsobuje disociaci substrátu od NPM1 [10] . Fosforylace na tomto zbytku navíc snižuje schopnost NPM1 k intracelulárním a intranukleárním pohybům. Fosforylace kaseinkinázou II zvyšuje vazbu NPM1 na signály jaderné lokalizace (NLS) velkého T antigenu viru SV40 a proteinu HIV Rev . Přesná místa sumoylace NPM1 nebyla jasně identifikována, ale sumoylace NPM1 může ovlivnit její lokalizaci a stabilitu. SENP3 může odstranit „štítek“ SUMO z NPM1. Ubikvitinové "značky" z NPM1 jsou odstraněny enzymem USP36 , stabilizujíc NPM1, zatímco nepřítomnost USP36 vede k defektům v biogenezi ribozomů. Je zajímavé, že NPM1 může sám dodat USP36 do jadérka přímou vazbou [1] . Acetylace NPM1 pomocí p300 má dvojí účinek: stimuluje pohyb NPM1 z jadérka do nukleoplazmy a navíc je nutná pro stimulaci transkripce závislé na RNA polymeráze II pomocí NPM1. U infekce HIV způsobené HIV-1 je hladina acetylace NPM1 zvýšená [11] .

Intracelulární lokalizace

NPM1 se pohybuje mezi jádrem a cytoplazmou a obsahuje signály pro import jádra (NLS) i export jádra (NES). Pohyb NPM1 mezi jádrem a cytoplazmou je nezbytný pro realizaci některých jeho funkcí, zejména pro export ribozomálního proteinu L5 z jádra a řízení duplikace centrosomů . NPM1 může dodávat malé jádrové proteiny do jadérka. Zejména se může vázat na virové a nukleolární proteiny Rev, Rex, Tat a p120 a podporovat jejich lokalizaci v jadérku. V jádře se NPM1 nachází hlavně v jadérku, i když část je přítomna v nukleoplazmě. Během mitózy se nachází ve zbytcích jadérka v perichromozomální vrstvě a v oblasti mitotického vřeténka . V jadérku se NPM1 nachází především v granulární složce, kde dozrávají preribozomální částice, a také na hranici husté fibrilární složky [10] .

Sekvence a molekulární mechanismy odpovědné za nukleolární lokalizaci NPM1 nejsou zcela jasné, ale je známa řada klíčových bodů. Například mutace, které ničí strukturu monomerů a oligomerů, výrazně snižují akumulaci tohoto proteinu v jadérku. Kromě toho se ukázalo, že dva tryptofanové zbytky W288 a W290 jsou nepostradatelné pro nukleolární lokalizaci NPM1, které pravděpodobně poskytují správnou sekundární strukturu pro vazbu k nukleovým kyselinám a tím usnadňují vazbu. Bylo ukázáno, že dva lysinové zbytky K263 a K267 jsou také nutné pro nukleolární lokalizaci a stabilitu NPM1. NMP1 rozhodně obsahuje jaderný lokalizační signál, ale existuje spor o to, který motiv v centrální oblasti hraje tuto roli. Izoforma NPM1.2 se v malých množstvích nachází v buňkách, navíc v cytoplazmě a nukleoplazmě, což svědčí ve prospěch potřeby C-konce pro nukleolární lokalizaci [1] . V současnosti se má za to, že mechanickým základem pro retenci nukleofosminu v jadérku je silná vazba jeho C-konce na G-kvadruplexy v oblasti rDNA [12] .

Je zvažováno několik možných kandidátů na roli jaderného exportního signálu, který se v NPM1 nachází v oligomerizační doméně. První z nich je sekvence 42- L S L RT V SL-49, kde mutace na pozicích L42A a L44A blokují jaderný export NPM1. Druhým motivem je 94-IT P PVVLRL -102, kde mutace L102A blokuje nejen jaderný export, ale i obecný pohyb NPM1 mezi jádrem a cytoplazmou [1] .

Malá GTPáza Rac1 má velký vliv na intracelulární lokalizaci NPM1 . V buňkách exprimujících aktivní Rac1 se NPM1 pohybuje z jádra do cytoplazmy. NPM1 je však schopen negativně regulovat Rac1 [13] .

Akce na buněčné úrovni

Nukleofosmin má mnoho různých buněčných funkcí, které jsou podrobně popsány níže.

Histonový a ribozomový chaperon

NPM1 má charakteristický znak proteinových chaperonů: váže se na denaturované proteinové substráty. V podmínkách in vitro zabraňuje agregaci a tepelné denaturaci některých proteinů. NPM1 se může vázat na preribozomální částice (zejména 60S ), a proto může působit jako faktor sestavení ribozomů. V podmínkách in vitro podporuje štěpení pre - rRNA a funguje jako endoribonukleáza , která zajišťuje zrání transkriptu rRNA. NPM1 se také podílí na kontrole kvality maturujících rRNA [10] . Knockdown NPM1 malými interferujícími RNA narušuje zpracování pre-RNA (zejména v 28S rRNA ) a blokování jejího pohybu mezi jádrem a cytoplazmou inhibuje export ribozomálních podjednotek, což vede ke snížení rychlosti růstu buněk. NPM1 může přímo interagovat s řadou ribozomálních proteinů, zejména RPL5, RPS9 a RPL23 . NPM1 tvoří komplex s dalším proteinem své rodiny, NPM3, a NPM3 negativně reguluje aktivitu NPM1 během biogeneze ribozomů. Je zajímavé, že varianty NPM1 postrádající doménu vázající nukleovou kyselinu také potlačují biogenezi ribozomů podobně jako NPM3. NPM1 tedy podporuje buněčný růst a proliferaci účastí v několika fázích biogeneze ribozomů [1] .

Za podmínek in vitro může NPM1 sestavit nukleozomy a dekondenzovat spermatickou DNA . Existují důkazy o fungování NPM1 v jadérku jako histonového chaperonu. Je zajímavé, že in vitro NPM3 potlačuje schopnost NPM1 skládat nukleozomy [1] .

Nukleolární tumor supresor p14ARF (dále ARF) je jedním z nejdůležitějších proteinů, na které se NPM1 váže. Zvýšení množství ARF v buňce zabraňuje pohybu NPM1 mezi jádrem a cytoplazmou, podporuje jeho degradaci a zpomaluje zrání 28S rRNA. Za normálních podmínek NPM1 podporuje nukleolární lokalizaci a stabilitu ARF [1] .

Replikace, transkripce a oprava DNA

NPM1 se podílí na procesech replikace DNA , transkripce, rekombinace a opravy. Může se podílet na remodelaci chromatinu ovlivněním sestavení nukleozomů nebo regulací modifikací histonů rekrutováním vhodných enzymů [1] .

NPM1 se váže na retinoblastomový protein (pRB) a stimuluje DNA polymerázu α in vitro , takže může ovlivnit replikaci DNA. Kromě toho NPM1 stimuluje replikaci DNA adenoviru in vitro [1] .

NPM1 se přímo podílí na regulaci transkripce DNA na několika úrovních. Nejprve se váže na promotory , se kterými protein c - Myc interaguje, a stimuluje transkripci zprostředkovanou RNA polymerázou II. NPM1 se podílí na regulaci obratu c-MyC, a proto může ovlivnit růst a maligní transformaci buněk. Za druhé, NPM1 interaguje s HEXIM1  , negativním regulátorem RNA polymerázy II, a usnadňuje transkripci. Za třetí, NPM1, za podmínky acetylace jádrových histonů, zvyšuje rychlost transkripce. Acetylace NPM1 (s tvorbou acetylované formy Ac-NPM1) vede k destrukci nukleozomů a aktivaci transkripce. Ac-NPM1 se vyskytuje hlavně v nukleoplazmě ve formě asociované s RNA polymerázou II. Během mitózy se však NPM1 váže na GCN5 a inhibuje GCN5 zprostředkovanou acetylaci volných a mononukleozomálních histonů. Za čtvrté, NPM1 může působit jako transkripční korepresor nebo koaktivátor vazbou na YY1 , IRF1 , p53 , NF- KB a další transkripční faktory . Například se ukázalo, že NPM1 se podílí na transkripční odpovědi na kyselinu retinovou v myeloidních buňkách . Během diferenciace řízené kyselinou retinovou tvoří NPM1 komplex s aktivačním transkripčním faktorem 2α a funguje jako korepresor, rekrutující histondeacetylázy . Za páté, NPM1 se podílí na regulaci transkripce genu pomocí RNA polymerázy I v jadérku a aktivuje transkripční faktor TAF(I)48, který řídí transkripci genů rRNA. Aktivita RNA polymerázy I je přísně regulována několika nádorovými supresory (p53) a onkogeny (c-Myc). Protože se c-Myc i NPM1 váží na nukleolární chromatin v oblasti rDNA a mohou aktivovat transkripci zprostředkovanou RNA polymerázou I, může se stát, že nadměrná exprese NPM1 zvyšuje syntézu rRNA spouštěnou c-Myc (podobně jako tyto dva proteiny aktivují transkripci z promotory, se kterými pracuje RNA polymeráza II). Tento jev je důležitý v kontextu regulace buněčného růstu a maligní transformace. Vazba NPM1 na nukleolární chromatin vyžaduje schopnost NPM1 vázat RNA a nukleolární transkripční faktor UBTF . Kromě toho NPM1 podporuje nukleolární lokalizaci TTF-1 RNA polymerázového terminačního faktoru I . NPM1 tedy hraje důležitou roli v transkripci zprostředkované RNA polymerázami I a II [1] .

Bylo prokázáno, že fosforylovaný NPM1 je přitahován k DNA poškozené radiací. Potlačení transkripce rDNA a zpracování rRNA v nepřítomnosti poškození DNA způsobuje rychlou translokaci nukleolárního proteinu NPM1 do nukleoplazmy. Bylo zjištěno, že hladiny mRNA a proteinu NPM1 (stejně jako jeho schopnost vázat RNA) jsou významně zvýšené při poškození DNA vyvolaném UV zářením . Zvýšená exprese NPM1 činí buňky odolnějšími vůči smrti způsobené UV zářením. Zdá se, že NPM1 funguje jako histonový chaperon během nebo po opravě dvouřetězcových zlomů DNA [1] . Kromě toho NPM1 reguluje stabilitu, aktivitu a akumulaci proteinů zapojených do opravy excize bází v jadérku [14] .

Sumoiling

je posttranslační modifikace, která zahrnuje kovalentní připojení malých SUMO proteinů k jiným proteinům, což mění jejich funkci v různých buněčných procesech, včetně apoptózy , transportu , regulace transkripce, stability proteinu, a opravy DNA. SUMO "tag" je odstraněn z proteinu působením SUMO dekonjugující proteázy (SENP). SENP3 a SENP5 se nacházejí v jadérku a vážou se na NPM1, takže NPM1 se může podílet na regulaci sumoylace. Knockdown NPM1 a knockdown nukleolárních SENP vede k podobným defektům v biogenezi ribozomů [1] .

Mitóza

U myší heterozygotních pro Npm1 bylo pozorováno několik mitotických abnormalit, jmenovitě neomezená replikace centrosomů a genomová nestabilita. Bylo zjištěno, že určité množství proteinu NPM1 se nachází v oblasti štěpného vřeténka během metafáze . Ve vřetenu je NPM1 umístěn společně s proteinem NuMA . NPM1 umístěný ve vřetenu je modifikován (zejména fosforylován). NPM1 se může přímo podílet na duplikaci centrosomů v některých buňkách. To je podpořeno skutečností, že NPM1 se váže na nezdvojené centrosomy během interfáze a opouští je, když je fosforylován komplexem cdk2/cyklin E na zbytku T199, což spouští zdvojení centrosomů. U myší však dochází k fosforylaci NPM1 na T198 během celého buněčného cyklu [1] . Fosforylace na T199 zvyšuje afinitu NPM1 pro proteinkinázu ROCK II , což zase zvyšuje aktivitu ROCK II. Knockdown ROCK II zabraňuje duplikaci centrosomů a neustálá exprese aktivní formy enzymu ji podporuje. Kromě toho NPM1, který se nachází v blízkosti a mezi dvěma centrioly jednoho zdvojeného centrosomu, sousedí s proteinem Crm1 , který se podílí na regulaci duplikace centrosomů a sestavování vřetena. Potlačení aktivity Crm1 vede ke zvýšení obsahu cyklinu E v centrosomu, disociaci NPM1 a nástupu duplikace centrosomu. Bylo také prokázáno, že NPM1 se váže na mitotické centrosomy a zjevně prostřednictvím interakce s komplexem Ran /Crm1 inhibuje jejich reduplikaci. Po fosforylaci cdk2 NPM1 opouští mitotický centrosom [10] .

Bylo prokázáno, že NPM1 se váže na centromerický protein CENPA , který nahrazuje histon H3 v oblasti centromery. Proto NPM1 může hrát roli při udržování stability centromery. V rychle rostoucích buňkách HeLa vedl nedostatek NPM1 k mitotické zástavě v důsledku selhání kontrolního bodu vřeténka [cs] a aktivace p53 U těchto buněk byly pozorovány poruchy tvorby mitotického vřeténka a duplikace centrosomů [1] .

Apoptóza

NPM1 podporuje přežití buněk tím, že je spojen se signálními cestami PI3K/Akt a MAPK/ERK . Počet NPM1 se snižuje během apoptózy a buněčné diferenciace . Interaguje s mnoha důležitými regulátory apoptózy - proteiny Bax , PARP1 a PARP2 , GAGE ​​​​a fosfatidylinositol-3,4,5-trifosfát (PI(3,4,5) P3) [1] . Po ozáření UV zářením NPM1 krátce interaguje s proteinem Mdm2 , v důsledku čehož tento ztrácí schopnost ubikvitinovat p53 a zabránit apoptóze [15] . NPM1 může interagovat s CAD - kaspázou  aktivovanou DNázou , která zavádí dvouřetězcové zlomy v DNA a vede k její fragmentaci během apoptózy - v nepřítomnosti inhibitoru tohoto proteinu, ICAD , a tak zabraňuje fragmentaci DNA . Antiapoptotický účinek NPM1 však závisí na vazbě na PI(3,4,5)P3 a ATP: při absenci vazby na tyto sloučeniny se během apoptózy NPM1 přesouvá do nukleoplazmy, kde se stává nestabilním a může být následně štěpen. kaspázou 3 a zničeny v proteazomu [10] .

V roce 2015 bylo zjištěno, že NPM1 (stejně jako PARP1) může interagovat s dlouhou nekódující RNA Lnc_bc060912 a prostřednictvím interakce s těmito proteiny Lnc_bc060912 potlačuje apoptózu [16] .

Další vlastnosti

Bylo ukázáno, že NPM1 může hrát roli v regulaci stability mRNA a sestřihu . Může působit jako nukleární PIP3 receptor a komplex PIP3-NPM1 zprostředkovává antiapoptotické působení neurálního růstového faktoru (NGF) inhibicí DNázy aktivované kaspázou. Seznam proteinů, se kterými NPM1 interaguje, a jejich příslušných funkcí je uveden v tabulce níže [1] .

Fyziologické funkce

Knockout Npm1 u myší má za následek neomezenou duplikaci centrosomů, genomovou nestabilitu a poruchy v biogenezi ribozomů. Myši Npm1 −/− jsou charakterizovány narušenou organogenezí ; zejména se nevyvíjí správně přední mozek . Takové myši umírají v embryonálním stadiu v důsledku anémie , která je důsledkem výrazného poškození krvetvorby . Myší embryonální fibroblasty postrádající jak p53 , tak Npm1 jsou však životaschopné a schopné proliferovat in vitro , a proto NPM1 není protein striktně nutný pro buněčný růst a proliferaci. Je zajímavé, že embrya myší Npm1 −/− umírají později než embrya se ztrátou funkcí ribozomálních proteinů, což ukazuje na důležitou, ale ne nezbytnou roli NPM1 při tvorbě ribozomů [1] .

V imunitním systému může NPM1 působit jako molekulární vzorce spojené s poškozením ( DAMP  ) nebo jako alarminy. Byla prokázána role NPM1 při udržování životaschopnosti nervových a hematopoetických kmenových buněk [1] . NPM1 je nezbytný pro funkci a životaschopnost zralých nedělících se neuronů . Navzdory hojné expresi NPM1 v mozku je však málo známo o jeho specifických funkcích v nedělících se neuronech [10] .

Klinický význam

NPM1 hraje důležitou roli ve vývoji různých typů zhoubných nádorů a může jak stimulovat, tak potlačovat nádorový růst. Nadměrná exprese NPM1 zvyšuje buněčný růst a dělení , pravděpodobně stimulací transkripce rDNA, exportu ribozomálních podjednotek a replikace DNA v S-fázi. NPM1 může podporovat tumorigenezi interferencí s p53 prostřednictvím ARF. Hladina NPM1 v nádorových buňkách je zpravidla výrazně vyšší než v normálních buňkách. To je charakteristické zejména pro lidské nádory, jako je rakovina štítné žlázy , glioblastom , hepatocelulární karcinom , spinocelulární karcinom ústní dutiny , nemalobuněčný karcinom plic , rakovina tlustého střeva , rakovina vaječníků , endometriální karcinom , rakovina močového měchýře a rakovina prostaty [19] . Důležitou roli ve vývoji nádoru může hrát schopnost NPM1 potlačovat apoptózu a stimulovat opravu DNA [1] .

Inaktivace genu NPM1 translokacemi nebo heterozygotními delecemi u lidí vede k maligním hematopoetickým změnám, jako je akutní myeloidní leukémie (AML), anaplastický velkobuněčný lymfom ALCL) a premaligní myelodysplastický syndrom (MDS). Během translokací je N-terminální doména NPM1 „přišita“ k jiným proteinům, jako je ALK kináza , receptor kyseliny retinové α (RARα) a MLF1 v ALCL, AML a MDS, respektive [1] . V AML obsahuje mutantní forma NPM1, označená jako NPMc+, mutaci v exonu 12, která vede k nahrazení tryptofanového zbytku 288 cysteinem. V důsledku toho NPMc+ ztrácí schopnost nukleolární lokalizace a pohybu mezi jádrem a cytoplazmou [10] .

V krevních buňkách působí NPM1 jako haploinsuficientní tumor supresor. To znamená, že ztráta jedné z alel NPM1 přivádí buňky o krok blíže k malignitě; nebylo však prokázáno, že by NPM1 downreguloval geny aktivující buněčný cyklus, indukoval apoptózu nebo zástavu buněčného cyklu po poškození DNA, takže jej nelze nazvat klasickým supresorem nádorů. Spíše ho lze nazvat tumor supresorem závislým na prostředí, to znamená, že klíčový význam v jeho práci mají úroveň exprese, lokalizace a další downstream proteiny, které regulují buněčný cyklus [1] .

Jak bylo uvedeno výše, NPM1 je extrémně důležitý pro normální fungování zralých neuronů, takže se může podílet na rozvoji neurodegenerativních onemocnění [10] .

Byl prokázán vztah mezi lidským vypadáváním vlasů a hladinou exprese nukleofosminu [20] .

Nukleofosmin se může podílet na některých virových infekcích . Například kapsidový protein viru neuronální nekrózy ( virus nervové nekrózy ) se na samém počátku virové infekce váže na nukleofosmin a hromadí se v jádře, zejména v jadérku. Knockdown B23 vedlo ke snížení cytopatických účinků viru a inhibici jeho replikace, takže nukleofosmin podporuje replikaci viru a dodává kapsidový protein do jádra [21] .  

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 Lindström MS NPM1/B23: Multifunkční chaperone v biogenu ribozomu a ribozomu  (anglicky)  // Biochemistry research international. - 2011. - Sv. 2011. - S. 195209. - doi : 10.1155/2011/195209 . — PMID 21152184 .
2. ↑ 1 2 NPM1 nukleofosmin (nukleolární fosfoprotein B23, numatrin) [ Homo sapiens (člověk) ] . Získáno 3. října 2017. Archivováno z originálu 2. října 2016. (neurčitý)
3. ↑ Scott DD , Oeffinger M.  Nukleolin a nukleofosmin: nukleolární proteiny s více funkcemi při opravě DNA  // Biochemie a buněčná biologie. - 2016. - Sv. 94, č.p. 5. - S. 419-432. - doi : 10.1139/bcb-2016-0068 . — PMID 27673355 .
4. ↑ UniProtKB - P06748 (NPM_HUMAN) . Datum přístupu: 31. března 2016. Archivováno z originálu 2. dubna 2016. (neurčitý)
5. ↑ Mitrea DM , Grace CR , Buljan M. , Yun MK , Pytel NJ , Satumba J. , Nourse A. , Park CG , Madan Babu M. , White SW , Kriwacki RW Strukturní polymorfismus v N-terminální oligomerizační doméně NPM1.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2014. - Sv. 111, č.p. 12 . - S. 4466-4471. - doi : 10.1073/pnas.1321007111 . — PMID 24616519 .
6. ↑ Marasco D. , Ruggiero A. , Vascotto C. , Poletto M. , Scognamiglio PL , Tell G. , Vitagliano L. Role vzájemných interakcí v chemické a tepelné stabilitě domén nukleofosminu NPM1.  (anglicky)  // Biochemické a biofyzikální výzkumné komunikace. - 2013. - Sv. 430, č.p. 2 . - S. 523-528. - doi : 10.1016/j.bbrc.2012.12.002 . — PMID 23232117 .
7. ↑ Scognamiglio PL , Di Natale C. , Leone M. , Poletto M. , Vitagliano L. , Tell G. , Marasco D. G-kvadruplexní rozpoznávání DNA nukleofosminem: nové poznatky z pitvy proteinů.  (anglicky)  // Biochimica et biophysica acta. - 2014. - Sv. 1840, č.p. 6 . - S. 2050-2059. - doi : 10.1016/j.bbagen.2014.02.017 . — PMID 24576674 .
8. ↑ Bañuelos S. , Lectez B. , Taneva SG , Ormaza G. , Alonso-Mariño M. , Calle X. , Urbaneja MA Rozpoznání intermolekulárních G-kvadruplexů nukleofosminem v plné délce. Účinek mutace spojené s leukémií.  (anglicky)  // FEBS dopisy. - 2013. - Sv. 587, č.p. 14 . - S. 2254-2259. - doi : 10.1016/j.febslet.2013.05.055 . — PMID 23742937 .
9. ↑ Di Natale C. , Scognamiglio PL , Cascella R. , Cecchi C. , Russo A. , Leone M. , Penco A. , Relini A. , Federici L. , Di Matteo A. , Chiti F. , Vitagliano L. . Marasco D. Nucleofosmin obsahuje amyloidogenní oblasti, které jsou za fyziologických podmínek schopny tvořit toxické agregáty.  (anglicky)  // FASEB journal : oficiální publikace Federace amerických společností pro experimentální biologii. - 2015. - Sv. 29, č. 9 . - S. 3689-3701. - doi : 10.1096/fj.14-269522 . — PMID 25977257 .
10. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 Pfister JA , D'Mello SR Pohledy do regulace životaschopnosti neuronů pomocí nukleofosminu/B23.  (anglicky)  // Experimentální biologie a medicína (Maywood, NJ). - 2015. - Sv. 240, č.p. 6 . - S. 774-786. - doi : 10.1177/1535370215579168 . — PMID 25908633 .
11. ↑ Proteins of the Nucleolus, 2013 , str. 159.
12. ↑ Chiarella S. , De Cola A. , Scaglione GL , Carletti E. , Graziano V. , Barcaroli D. , Lo Sterzo C. , Di Matteo A. , Di Ilio C. , Falini B. , Arcovito A. , De Laurenzi V. , Federici L. Mutace nukleofosminu mění jeho nukleolární lokalizaci narušením vazby G-kvadruplexu na ribozomální DNA.  (anglicky)  // Výzkum nukleových kyselin. - 2013. - Sv. 41, č. 5 . - S. 3228-3239. - doi : 10.1093/nar/gkt001 . — PMID 23328624 .
13. ↑ Zoughlami Y. , van Stalborgh AM , van Hennik PB , Hordijk PL  Nucleofosmin1 je negativní regulátor malé GTPázy Rac1  // PLoS One . - 2013. - Sv. 8, č. 7. - P. e68477. - doi : 10.1371/journal.pone.0068477 . — PMID 23874639 .
14. ↑ Poletto M. , Lirussi L. , Wilson DM 3rd , Tell G. Nukleofosmin moduluje stabilitu, aktivitu a nukleolární akumulaci opravných proteinů po excizi bází.  (anglicky)  // Molekulární biologie buňky. - 2014. - Sv. 25, č. 10 . - S. 1641-1652. - doi : 10.1091/mbc.E13-12-0717 . — PMID 24648491 .
15. ↑ The Nucleolus, 2011 , str. 285.
16. ↑ Luo H. , Sun Y. , Wei G. , Luo J. , Yang X. , Liu W. , Guo M. , Chen R. Funkční charakterizace dlouhé nekódující RNA Lnc_bc060912 v buňkách lidského karcinomu plic.  (anglicky)  // Biochemie. - 2015. - Sv. 54, č.p. 18 . - S. 2895-2902. - doi : 10.1021/acs.biochem.5b00259 . — PMID 25848691 .
17. ↑ Duan Z. , Chen J. , Xu H. , Zhu J. , Li Q. , ​​He L. , Liu H. , Hu S. , Liu X. Nukleolární fosfoprotein B23 cílí protein matrice viru newcastleské choroby na jadérka a usnadňuje replikaci viru.  (anglicky)  // Virology. - 2014. - Sv. 452-453. - S. 212-222. - doi : 10.1016/j.virol.2014.01.011 . — PMID 24606698 .
18. ↑ Liu CD , Chen YL , Min YL , Zhao B. , Cheng CP , Kang MS , Chiu SJ , Kieff E. , Peng CW Nukleofosmin jaderného chaperonu doprovází jaderný antigen viru Epstein-Barrové k vytvoření transkripčních kaskád pro latentní infekci u lidí B buňky.  (anglicky)  // PLoS patogeny. - 2012. - Sv. 8, č. 12 . — P. e1003084. - doi : 10.1371/journal.ppat.1003084 . — PMID 23271972 .
19. ↑ Box JK , Paquet N. , Adams MN , Boucher D. , Bolderson E. , O'Byrne KJ , Richard DJ Nucleofosmin: od struktury a funkce k rozvoji onemocnění.  (anglicky)  // BMC molekulární biologie. - 2016. - Sv. 17, č. 1 . - S. 19. - doi : 10.1186/s12867-016-0073-9 . — PMID 27553022 .
20. ↑ Tasdemir S. , Eroz R. , Dogan H. , Erdem HB , Sahin I. , Kara M. , Engin RI , Turkez H. Asociace mezi lidským vypadáváním vlasů a hladinami exprese nukleolinu, nukleofosminu a genů UBTF.  (anglicky)  // Genetické testování a molekulární biomarkery. - 2016. - Sv. 20, č. 4 . - S. 197-202. - doi : 10.1089/gtmb.2015.0246 . — PMID 26866305 .
21. ↑ Mai W. , Huang F. , Chen H. , Zhou Y. , Chen Y. Kapsidový protein viru nervové nekrózy využívá funkci nukleolárního fosfoproteinu Nukleofosmin (B23) pro replikaci viru.  (anglicky)  // Výzkum virů. - 2017. - Sv. 230. - S. 1-6. - doi : 10.1016/j.virusres.2016.12.015 . — PMID 28034778 .

Literatura

• Chaperony a multitaskingové proteiny v nukleolu // Proteiny jadérka / O'Day, Danton H, Catalano, Andrew. — Nizozemsko: Springer, 2013. — ISBN 978-94-007-5818-6 . - doi : 10.1007/978-94-007-5818-6 . .
• Role jadérka v reakci na stres // jadérko / Mark OJ Olson. - New York: Springer, 2011. - ISBN 978-1-4614-0514-6 . - doi : 10.1007/978-1-4614-0514-6 . .