Rimantadin

Rimantadin ( lat.  Rimantadinum , anglicky  Rimantadine ), rimantadin hydrochlorid, v SSSR - rimantadin  - lék ze skupiny inhibitorů neuraminidázy , lék proti chřipkovým virům , se používá k léčbě a prevenci chřipky [3] . V současné době se jedná o zastaralý lék [4] pro rezistenci k němu u naprosté většiny chřipkových kmenů cirkulujících v populaci se jeho podávání pacientům již nedoporučuje [5] .

V SSSR se výzkumem rimantadinu v letech 1964-1969 zabývali vědci z Ústavu organizační syntézy Akademie věd Lotyšské SSR , v roce 1969 Janis Polis a Ilze Grava získali patent na originální metodu syntézy léku.

Historie

Rimantadin byl poprvé získán v roce 1963 americkou společností DuPont & Co. skupina vedená Williamem Pritchardem , který zkoumal deriváty amantadinu a byl patentován v USA v roce 1965 [6] [7] ve Wilmingtonu , Delaware (pro chemický vzorec US Patent 3 352 912 , 1965 a pro metodu syntézy US Patent 3 592 934 , 1967). [8] [9] [10] Metody syntézy navržené W. Prichardem byly založeny na přípravě rimantadinu z ketoximu redukcí lithiumaluminiumhydridem .

Účinnost rimantadinu v prevenci chřipky byla prokázána na zvířatech v roce 1965 [11] a v klinických studiích v roce 1968 [12] . Skupina vedená Sergio Rabinovičem na University of Iowa prokázala terapeutický účinek rimantadinu v roce 1969 při epidemii chřipky mezi vězni ve Fort Madison [13] .

Výzkum v SSSR

V Sovětském svazu prováděl výzkum chemie adamantanu profesor Kyjevského polytechnického institutu , výzkumník Fjodor Stepanov . Adamantane je uhlovodík s velmi symetrickou molekulární strukturou, ve kterém je 10 atomů uhlíku uspořádáno v krystalové mřížce, jako diamant, pouze volný prostor mezi nimi zabírají atomy vodíku. Antivirové vlastnosti byly u derivátů této látky zjištěny v roce 1963 a brzy se v sovětském vědeckém časopise Abroad objevily informace o americkém léku Dupont Simetel (1-aminoadamtan) nebo Amantadine pro prevenci chřipky [14] .

V říjnu 1964 měl Stepanov přednášku v Institutu organické syntézy Akademie věd Lotyšské SSR , což přimělo jejího vůdce Solomona Gillera , aby začal hledat svůj vlastní vzorec pro americkou drogu, místo aby ji kupoval od Američanů. . 9. února 1965 Giller nejprve diskutoval o novém antivirovém léku se svým postgraduálním studentem Janisem Polisem a poté ho poslal do Kyjeva, aby studoval u Stepanova [14] .

Brzy v Rize skupina vedená Janis Polis a Ilze Grava resyntetizovala americký „simetrel“ pod názvem „ midantan “ . V lotyšské SSR tak byl poprvé proveden výzkum antivirových vlastností organických sloučenin, který iniciovala ředitelka institutu, akademička Rita Kukain a podporovaný vedoucím Celounijního výzkumného ústavu chřipky Leninem. Laureát ceny Anatolij Smorodincev . Smorodintsev zorganizoval klinické a epidemiologické studie lotyšské drogy [14] .

Midantan nebyl originální lék, ale byl vyroben v Rize a široce používán k prevenci chřipky A. Udržel si svůj význam jako lék na Parkinsonovu chorobu a je stále zahrnut v lotyšském registru léčiv. Pro vědce však bylo důležité najít lék nejen na prevenci, ale i na léčbu chřipky, na což Janis Polis začala deriváty adamantanu studovat, znovu je syntetizovat a převážet do Mikrobiologického ústavu k dalším virologickým testům. Mezi velkým množstvím vzorců byl nalezen strukturně blízký midantanu: α-methyl-1-adamantylamin, který Američané nazývali rimantadin. První elementární analýza vzorce Polis byla provedena v Rize 5. listopadu 1969. Dne 12. prosince téhož roku bylo obdrženo autorské osvědčení SSSR o vývoji výrobního postupu léku, původně zvaného Meradan. 17. února 1970 byl lék předložen ke zkouškám M. Indulene [14] .

Při studiu sloučeniny registrované v americkém patentu bylo konstatováno, že Meradan je mnohem aktivnější než midantan a má kromě preventivních i terapeutické vlastnosti [14] .

Původní metoda syntézy meradanu, navržená skupinou vedenou Janis Polis a Ilze Gravou z Institutu organické syntézy Akademie věd Lotyšské SSR , byla chráněna americkým patentem ( US Patent 3 852 352 , 1969 ) [15] [16] .

První kilogram drogy syntetizoval J. Polis ve své laboratoři v Ústavu syntézy organických látek v roce 1972, zároveň vypracoval výrobní předpisy pro pokusný závod Ústavu . Závod zajistil uvolnění první šarže léku pro rozsáhlé klinické a epidemiologické zkoušky v Leningradském výzkumném ústavu chřipky pod vedením A.A. Smorodintsev [14] .

Smorodincevova podpora a spolupráce s Leningradským institutem chřipky umožnily zavést Polisův vynález do lékařské praxe jako lék. Název remantadin navrhl Smorodintsev při registraci léku u Farmakologického výboru SSSR v roce 1975. Akademik Akademie lékařských věd prezentoval výsledky testů Meradanu vědecké komunitě během služební cesty do Spojených států, což způsobilo senzaci předloženým rozsáhlým epidemiologickým materiálem a potvrzenými údaji o účinnosti léku na základě klinických studií. . Pod vlivem této cesty navrhl Smorodintsev změnit název léku. Zajímavé je, že v samotných Spojených státech nebyla průmyslová výroba rimantadinu nikdy zahájena, upozornil lotyšský akademický chemik J. Stradynsh a vysvětlil to nemožností nasazení tak rozsáhlých klinických a epidemiologických zkoušek léku v soukromé medicíně, jako je např. byla provedena v SSSR [14] .

Fyzikální vlastnosti

Bílý krystalický prášek, hořká chuť. Rozpustíme v lihu, těžko — ve vodě. [2]

Chemické vlastnosti

Slabá základna [1] .

Účinnost a bezpečnost

Podle návodu je rimantadin účinný proti různým kmenům chřipky A, herpes simplex typu I a II, klíšťové encefalitidě (středoevropský a ruský virus jaro-léto ze skupiny arbovirů z čeledi Flaviviridae ).

V 21. století ztratil rimantadin svou dřívější účinnost proti chřipkovým virům. V roce 2011 americké Středisko pro kontrolu a prevenci nemocí uvedlo, že téměř 100 % kmenů chřipkového viru A(H3N2) a A(H1N1), které kolují v lidské populaci, je odolných vůči tomuto léku, a doporučilo, aby jej pacienti již nepředepisovali pacientů [5] . V roce 2007 Formulární výbor Ruské akademie lékařských věd klasifikoval rimantadin jako zastaralý lék s neprokázanou účinností [4] . Mezi rezistentní na rimantadin patří viry chřipky A H3N2 a H1N1 [17] .

U zvířat je rimantadin teratogenní a embryotoxický a potenciálně škodlivý i pro člověka, ačkoli studie jeho účinku na těhotenství u lidí nebyly provedeny [18] .

Farmakologické působení

Rimantadin jako inhibitor povrchového proteinu viru působí proti virům chřipky A, herpes simplex typu I a II, klíšťové encefalitidě (středoevropský a ruský virus jaro-léto ze skupiny arbovirů z čeledi Flaviviridae ). Má také antitoxické a imunomodulační účinky.

Dostatečně pomalý metabolismus ( T 1/2 obvykle více než jeden den) způsobuje dlouhodobou cirkulaci rimantadinu v těle, což umožňuje jeho využití nejen pro terapeutické, ale i profylaktické účely. Potlačuje ranou fázi specifické reprodukce (po průniku viru do buňky a před počáteční transkripcí RNA ); indukuje produkci alfa a gama interferonů , zvyšuje funkční aktivitu lymfocytů  - přirozených zabíječů (NK buněk), T- a B-lymfocytů.

Jako slabá báze zvyšuje pH endozomů , které mají membránu z vakuol a obklopují virové částice poté, co vstoupí do buňky. Prevence acidifikace v těchto vakuolách blokuje fúzi virového obalu s endozomální membránou, čímž zabraňuje přenosu virového genetického materiálu do cytoplazmy buňky. Rimantadin také inhibuje uvolňování virových částic z buňky, to znamená, že přerušuje transkripci virového genomu .

Profylaktické podávání rimantadinu v denní dávce 200 mg snižuje riziko chřipky a také snižuje závažnost příznaků chřipky a sérologické reakce. K určitému terapeutickému účinku může dojít i při jeho podání v prvních 18 hodinách od rozvoje prvních příznaků chřipky [1] .

Farmakokinetika

Po perorálním podání je rimantadin téměř úplně absorbován ve střevě, bez ohledu na lékovou formu. Absorpce  je pomalá. TCmax - 1-4 hod. Komunikace s plazmatickými proteiny - asi 40%. Distribuční objem u dospělých je 17-25 l/kg, u dětí 289 l/kg. Koncentrace v nosním sekretu je o 50 % vyšší než plazmatická koncentrace. Hodnota Cmax při užívání 100 mg 1krát denně - 181 ng / ml, 100 mg 2krát denně - 416 ng / ml.

Rimantadin je metabolizován v játrech . T 1 / 2 u dospělých ve věku 20-44 let - 25-30 hodin, u starších pacientů (71-79 let) a u pacientů s chronickým selháním jater - asi 32 hodin, u dětí ve věku 4-8 let - 13-38 hodiny; více než 90 % se vylučuje ledvinami do 72 hodin, převážně ve formě metabolitů, 15 % – nezměněno.

Při chronickém selhání ledvin se T 1/2 zvyšuje dvakrát. U osob s renální insuficiencí a u starších osob se může hromadit v toxických koncentracích, pokud není dávka upravena úměrně poklesu clearance kreatininu . Hemodialýza má malý vliv na clearance rimantadinu [1] .

Drogové interakce

Paracetamol snižuje Cmax rimantadinu o 11 %, kyselina acetylsalicylová o 10 %. Cimetidin snižuje clearance rimantadinu o 18 % [1] .

Aplikace

Rimantadin se používá při léčbě a prevenci chřipky typu A proti kmenům citlivým na adamantan [1] . V USA se od roku 2011 již nedoporučuje používat z důvodu odolnosti těchto virů vůči němu [19] .

Kontraindikace

Přecitlivělost, těhotenství, kojení, věk dětí (do 1 roku).

Rimantadin, stejně jako amantadin, patří do kategorie „C“ pro těhotné ženy, nebyly provedeny žádné klinické studie o bezpečnosti jejich použití u těhotných žen. Byly hlášeny pouze dva případy použití amantadinu k léčbě těžké chřipky u těhotných žen ve třetím trimestru. Amantadin i rimantadin se však ve studiích na zvířatech ukázaly jako teratogenní a embryotoxické, pokud jsou podávány v dostatečně vysokých dávkách [18] .

Pacientům s epilepsií by měl být rimantadin předepisován opatrně. Také u těžkého chronického selhání ledvin a jaterního selhání [1] .

Vedlejší účinky

Rimantadin může způsobit ztrátu vědomí a pseudoepileptický záchvat. Ze strany centrálního nervového systému může vést ke snížení schopnosti koncentrace, nespavosti, závratím, bolestem hlavy, nervozitě, nadměrné únavě, halucinacím, ospalosti. Na straně trávicího systému může způsobit sucho v ústech, nechutenství, gastralgii, nevolnost a zvracení [1] .

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Vyhledávání v databázi léčiv, možnosti vyhledávání: INN - Rimantadine , příznaky "Hledat v registru registrovaných léčiv" , "Hledat TKFS" , "Zobrazit lekforms" (nepřístupný odkaz) . Oběh léků . Federální státní instituce "Vědecké centrum pro odborné znalosti léčivých přípravků" Roszdravnadzor Ruské federace. - Typický klinický a farmakologický článek je podzákonný a není chráněn autorským právem v souladu s částí čtvrtou Občanského zákoníku Ruské federace č. 230-FZ ze dne 18. prosince 2006. Datum přístupu: 27. března 2008. Archivováno z originálu 3. září 2011. (neurčitý) 
2. ↑ 1 2 3 Rimantadin . Encyklopedie léčiv a farmaceutických produktů . Patent na radar. — Návod, aplikace a vzorec. (Ruština)
3. ↑ Govorková, EA Kombinace inhibitoru neuraminidázy a rimantadinu vykazují aditivní a synergické účinky proti viru chřipky v buňkách MDCK: [ eng. ]  / EA Govorková, HB Fang, M. Tan … [ et al. ] // Antimikrobiální látky a chemoterapie : časopis. - 2004. - Sv. 48, č.p. 12 (prosinec). - S. 4855-4863. - doi : 10.1128/AAC.48.12.4855-4863.2004 . — PMID 15561867 . — PMC 529183 .
4. ↑ 1 2 Usnesení ze zasedání prezidia Formulárního výboru Ruské akademie lékařských věd ze dne 16. března 2007  : [ arch. 8. prosince 2011 ] : doc. - RAMN . - S. 2.

   Okamžitě vyřadit ze seznamu léků, podle kterých probíhá poskytování léků v programu DLO, zastaralé léky s neprokázanou účinností - cerebrolysin , trimetazidin , chondroitin sulfát , vinpocetin , piracetam , fenotropil , arbidol , rimantadin in ordinol , valid atd., včetně dostupné bez lékařského předpisu.

5. ↑ 12 Fiore a kol., 2011 , s. 2, 7.
6. ↑ Patent USA č. 3352912 pro nový derivát [[amantadin]]a (WW Prichard) . Získáno 14. dubna 2011. Archivováno z originálu dne 2. srpna 2021. (neurčitý)
7. ↑ EI DuPont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, USA
8. ↑ Patent Spojených států č. 4551552: Proces přípravy rimantadinu Archivováno 6. srpna 2020 na Wayback Machine : „ Rimantadin a příbuzné sloučeniny užitečné jako antivirotika byly poprvé popsány Prichardem v US Pat. č. 3,352,912 a 3,592,934. Oba patenty popisují přípravu rimantadinu z odpovídajícího ketonoximu redukcí lithiumaluminiumhydridem .
9. ↑ Rimantadin . Získáno 14. dubna 2011. Archivováno z originálu 17. listopadu 2018. (neurčitý)
10. ↑ DM Zlydnikov, OI Kubar, TP Kovaleva, LE Kamforin. Studium Rimantadinu v SSSR: Přehled literatury. Clinical Infectious Diseases 3:408-421, s.408: „ Slibné výsledky získané s amantadinem a povzbuzení akademika AA Smorodintseva vedly v roce 1969 k zahájení výzkumu nového amerického derivátu rimantadinu (Du Pont & Co. ., Wilmington, Del.) “.
11. ↑ Tsunada A, Maasab HF, Cochran KW, Eveland WC. Antivirová aktivita alfa-methyl-l-adamantan methylamin hydrochloridu. Antimikrobiální činidla a chemoterapie, 553, 1965.
12. ↑ Dawkins AT Jr., Gallager LR, Togo Y, Hornick RB, Harris BA. Studie o indukované chřipce u člověka. JAMA 203:1089, 1968.
13. ↑ Rabinovich S, Baldini JT, Bannister R. Léčba chřipky. Terapeutická účinnost rimantadinu HCL u přirozeně se vyskytujícího propuknutí chřipky A2. American Journal of Medical Sciences, 257 (5): 328-335, 1969.
14. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Stradinsh, Janis Pavlovič. Remantadīns, tā izgudrotājs Jānis Polis un Organiskās sintēzes institūts . Remantadin, jeho vynálezce Janis Polis a Organizing Synthesis Institute  (Lotyšský) . archive.lza.lv, Zinātnes Vēstnesis . Lotyšská akademie věd (23. února 2009) . Získáno 23. dubna 2021. Archivováno z originálu dne 23. dubna 2021.
15. ↑ DM Zlydnikov, OI Kubar, TP Kovaleva, LE Kamforin. Studium Rimantadinu v SSSR: Přehled literatury. Clinical Infectious Diseases 3, 408-421, 1981
16. ↑ Hlavní úspěchy laboratoře ve vývoji nových antivirotik  (nepřístupný odkaz)
17. ↑ Fiore et al., 2011 , Shrnutí.
18. ↑ 1 2 Dopis Federální služby pro dohled nad ochranou práv spotřebitelů a lidským blahobytem (USA) č. 01 / 5583-9-23 ze dne 26. 4. 2009 „O zasílání materiálů o bezpečnostních opatřeních pro práci s původcem prasečí chřipky a pacientů“ .
19. ↑ Fiore a kol., 2011 , Antivirová činidla pro chřipku.

Literatura

• Lee PY, Matchar DB, Clemens DA, Huber J., Hamilton JD a kol. Očkování + rimantadin – strategie prevence chřipky  = Ekonomická analýza očkování proti chřipce a antivirové léčby pro zdravé pracující dospělé. // Annals of Internal Medicine. - 2002. - č. 137 . - S. 225-231 .
• Antivirová činidla pro léčbu a chemoprofylaxi chřipky  : Doporučení Poradního výboru pro imunizační postupy : Doporučení a zprávy : [ eng. ]  : [ arch. 21. března 2011 ] : pdf / Připravili Anthony E. Fiore (MD), Alicia Fry (MD), David Shay (MD), Larisa Gubareva (PhD), Joseph S. Bresee (MD), Timothy M. Uyeki (MD ) , Influenza Division, National Center for Immunization and Respiratory Diseases // Morbidity and Mortality Weekly Report. - Centra pro kontrolu a prevenci nemocí , 2011. - Sv. 60, č. 1 (21. ledna). — S. 1–24. — ISSN 1546-0738 .