Ritonavir

Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 23. prosince 2019; kontroly vyžadují 22 úprav .
ritonavir
Chemická sloučenina
IUPAC 1,3-thiazol-5-ylmethyl N -[( 2S , 3S , 5S )-3-hydroxy-5-[( 2S )-3-methyl-2-{[methyl({[2-( propan-2-yl)-l,3-thiazol-4-yl]methyl}karbamoyl]amino}butanamido]-l,6-difenylhexan-2-yl]karbamát
Hrubý vzorec C37H48N6O5S2 _ _ _ _ _ _ _ _ _
Molární hmotnost 720,946 g/mol
CAS 155213-67-5
PubChem 392622
drogová banka DB00503
Sloučenina
Klasifikace
ATX J05AE03
Farmakokinetika
Vazba na plazmatické bílkoviny 98–99 %
Metabolismus v játrech
Poločas rozpadu 3-5 hodin
Vylučování většinou ve výkalech
Způsoby podávání
ústní
 Mediální soubory na Wikimedia Commons

Ritonavir ( Ritonavir , dříve známý jako ABT-358) je antiretrovirový lék, který se používá spolu s dalšími léky k léčbě HIV/AIDS [1] (tato kombinovaná léčba je známá jako vysoce aktivní antiretrovirová terapie ) a genotypu viru hepatitidy C (HCV). 4 [2] se prodává pod obchodním názvem Norvir . Nízké dávky ritonaviru se často používají s jinými inhibitory proteázy . Užívá se perorálně [1] .

Mezi typické vedlejší účinky patří nevolnost, zvracení, ztráta chuti k jídlu, průjem a necitlivost rukou a nohou. Mezi závažné vedlejší účinky patří problémy s játry, pankreatitida , alergické reakce a abnormální srdeční rytmy . Závažné interakce mohou nastat s řadou dalších léků, včetně amiodaronu a simvastatinu [1] . V malých dávkách je přípustné užívat v těhotenství [3] . Ritonavir patří do třídy inhibitorů proteázy [1] a často se používá k inhibici enzymu, který metabolizuje jiné inhibitory proteázy. Taková inhibice (inhibice) enzymu vede ke zvýšení koncentrace těchto léčiv [4] .

Ritonavir se poprvé začal používat v roce 1996 [5] . Je zařazen do seznamu základních léků a nejdůležitějších léků potřebných v základním zdravotnickém systému Světové zdravotnické organizace [6] . Dostupné ve formě kapslí a tablet. Velkoobchodní cena se pohybuje mezi 0,07 a 2,20 USD za den. [7] Ve Spojených státech stojí ritonavir mezi 9,20 a 55 dolary za den, v závislosti na dávce. [1] . V Rusku je od roku 2018 zařazen na seznam životně důležitých a esenciálních léků .

Historie

Ritonavir vyrábí pod značkou Norvir společnost AbbVie, Inc. Food and Drug Administration (FDA) schválila ritonavir 1. března 1996 [8] , čímž se stal sedmým schváleným antiretrovirálním lékem a druhým schváleným inhibitorem proteázy ve Spojených státech [9] . Během dvou let od schválení ritonaviru (a saquinaviru o několik měsíců dříve) počet úmrtí souvisejících s HIV v USA klesl z více než 50 000 na přibližně 18 000 [10] .

V roce 2003 společnost Abbott (nyní AbbVie, Inc.) zvýšila cenu Norviru z 1,71 USD/den na 8,57 USD/den [11] , což vyvolalo nároky na předražení ze strany sdružení pacientů a některých členů Kongresu. Skupina spotřebitelů se obrátila na americký Národní institut zdraví (NIH), aby předefinoval patent na Norvir, ale 4. srpna 2004 představitelé instituce odpověděli, že nemají zákonné právo povolit výrobu generického Norviru [12] .

V roce 2014 schválil FDA kombinovaný lék Viekira Pak, jehož jednou ze složek je ritonavir, pro léčbu virové hepatitidy C (HCV) genotypu 4 [2] .

Lékařské použití

Ritonavir se používá spolu s jinými léky k léčbě HIV/AIDS [1] a hepatitidy C genotypu 4 [2] .

Vedlejší účinky

V současné době (2015) je lék mnohem více používán v nižších dávkách jako farmakokinetický inhibitor. Nežádoucí účinky při relativně nízkých dávkách ritonaviru nebyly podrobně popsány [13] . Při podávání v dávkách účinných pro anti-HIV terapii jsou nežádoucí účinky ritonaviru uvedeny níže:

Jedním z vedlejších účinků ritonaviru je hyperglykémie . Zdá se, že ritonavir inhibuje inzulin-dependentní glukózový transportní protein GLUT4 . To může vést k inzulínové rezistenci a způsobit problémy lidem s diabetem 2. typu .

Drogové interakce

Kombinovaná terapie s ritonavirem a různými léky může vést k vážným, až fatálním následkům [14] .

Seznam klinicky významných interakcí ritonaviru zahrnuje, ale není omezen na, následující léky:

Mechanismus účinku

Ritonavir byl původně vyvinut jako inhibitor HIV proteázy. Je to jeden z nejobtížnějších inhibitorů. V současné době se vlastní antivirová aktivita ritonaviru používá zřídka, ale stále je široce používán jako booster (zesilovač) pro jiné inhibitory proteázy. Jednoduše řečeno, ritonavir se používá k inhibici jaterního enzymu cytochromu P450-3A4 (CYP3A4), který normálně metabolizuje a detoxikuje inhibitory proteázy [17] . Lék inhibuje tento cytochrom na molekulární úrovni, proto lze použít nízké dávky ke zvýšení účinku jiných inhibitorů proteázy. Tento objev dramaticky snížil nepříznivé účinky a zlepšil účinnost inhibitorů proteáz a HAART, poprvé popsaného v článku publikovaném v časopise AIDS (ISSN 0269-9370) v roce 1997 výzkumníky z University of Liverpool [18] .

Polymorfismus a dočasné stažení z trhu

Zpočátku se s lékem zacházelo jako s běžnou kapslí, která nevyžadovala chlazení [19] , ale stejně jako mnoho jiných léků i ritonavir vykazoval polymorfismus , to znamená, že jeho molekuly byly schopny tvořit více než jeden typ krystalů. Ze stejných molekul, ale v různých vzájemných polohách, se tvoří různé krystaly nebo polymorfy. Bylo zjištěno, že rozpustnost a tedy biologická dostupnost se velmi liší v závislosti na typu krystalizace [20] .

Během vývoje (lék byl uveden na trh v roce 1996) byla studována pouze forma nyní nazývaná polymorfní forma I, ale v roce 1998 byla objevena stabilnější forma II. Tato stabilnější (a tedy méně rozpustná) krystalická forma změnila biologickou dostupnost léčiva. To vedlo k odstranění perorálních tobolek z trhu [20] .

Dokonce i stopová množství formy II mohou katalyzovat konverzi biologicky dostupnější formy I na formu II. Forma II tedy ohrožovala stávající zásoby ritonaviru [19] .

Po tomto objevu na konci 90. let společnost Abbott (nyní AbbVie) stáhla původní kapsle z trhu a doporučila pacientům, aby přešli na suspenzi Norvir, zatímco výzkumníci pracují na odstranění problému. Obyčejné kapsle byly nahrazeny želatinovými kapslemi s podmínkou skladování v lednici, aby se vyřešil problém krystalizace výchozí látky.

V roce 2000 Abbott (AbbVie), americká chemicko-farmaceutická korporace , získala schválení FDA pro Kaletru (nazývanou Lopinavir/Ritonavir ), tabletovou formu obsahující ritonavir [21] , která nevyžaduje chlazení [22] .

Výzkum

V roce 2020 bylo zjištěno, že fixní kombinace lopinavir/ritonavir nefunguje u závažného onemocnění COVID-19 . Studie léku byla zahájena asi třináct dní po nástupu příznaků [23] .

Poznámky

  1. ↑ 1 2 3 4 5 6 Ritonavir . Americká společnost lékárníků zdravotnického systému. Získáno 23. října 2015. Archivováno z originálu 17. října 2015.
  2. ↑ 1 2 3 FDA schvaluje Viekira Pak k léčbě hepatitidy C. Food and Drug Administration (19. prosince 2014). Získáno 1. března 2016. Archivováno z originálu 31. října 2015.
  3. ↑ Upozornění na těhotenství a kojení s ritonavirem . drogy.com . Datum přístupu: 23. října 2015. Archivováno z originálu 7. září 2015.
  4. ↑ British National Formulary  69 . - 69. - Pharmaceutical Pr, 2015. - S.  426 . — ISBN 9780857111562 .
  5. ↑ Hacker, Miles. Farmakologické principy a praxe  (neopr.) . - Amsterdam: Academic Press / Elsevier, 2009. - S. 550. - ISBN 9780080919225 .
  6. ↑ Seznam modelů základních léků WHO . Světová zdravotnická organizace (říjen 2013). Získáno 22. dubna 2014. Archivováno z originálu 11. dubna 2016.
  7. ↑ Ritonavir (nepřístupný odkaz) . Průvodce mezinárodním ukazatelem cen léků. Získáno 23. října 2015. Archivováno z originálu 10. května 2017. 
  8. ↑ „ FDA schvaluje lék na AIDS v rekordním čase Archivováno 31. ledna 2021 na Wayback Machine “, 1. března 1996. CNN International.
  9. ↑ Vassil St. Georgijev. Národní institut pro alergie a infekční nemoci, NIH . Svazek 2: Dopad na globální zdraví. (2009), str. 449.
  10. ↑ HIV Surveillance --- Spojené státy americké, 1981--2008 . Získáno 8. listopadu 2013. Archivováno z originálu 9. listopadu 2013.
  11. ↑ Bridges, The Trade Round That Refuses to Die Archivováno 31. ledna 2021 na Wayback Machine . Ročník 12 č.4 srpen 2008. ICTSD .
  12. ↑ Ceci Connolly. NIH odmítá vstoupit do boje o ceny léků proti AIDS . Washington Post (5. srpna 2004). Datum přístupu: 16. ledna 2006. Archivováno z originálu 20. srpna 2008.
  13. ↑ Norvir Archivováno z originálu 27. června 2007. , rxlist.com
  14. ↑ Ritonavir Archivováno 30. dubna 2008 na Wayback Machine , Merck Manual
  15. ↑ Henry, JA; Hill, I. R. (1998).
  16. ↑ Papaseit, E.; Vázquez, A.; Perez-Mañá, C.; Pujadas, M.; De La Torre, R.; Farre, M.; Nolla, J. (2012).
  17. ↑ Zeldin RK , Petruschke RA Farmakologické a terapeutické vlastnosti ritonavirem posílené terapie inhibitory proteázy u pacientů infikovaných HIV.  (anglicky)  // The Journal of antimicrobial chemotherapy. - 2004. - Sv. 53, č.p. 1 . - str. 4-9. - doi : 10.1093/jac/dkh029 . — PMID 14657084 .
  18. ↑ Merry C. , Barry MG , Mulcahy F. , Ryan M. , Heavey J. , Tjia JF , Gibbons SE , Breckenridge AM , Back DJ Farmakokinetika saquinaviru samostatně a v kombinaci s ritonavirem u pacientů infikovaných HIV.  (anglicky)  // AIDS (Londýn, Anglie). - 1997. - Sv. 11, č. 4 . - S. 29-33. - doi : 10.1097/00002030-199704000-00001 . — PMID 9084785 .
  19. ↑ 1 2 Bauer J. , Spanton S. , Henry R. , Quick J. , Dziki W. , Porter W. , Morris J. Ritonavir: mimořádný příklad konformačního polymorfismu.  (anglicky)  // Farmaceutický výzkum. - 2001. - Sv. 18, č. 6 . - S. 859-866. - doi : 10.1023/A:1011052932607 . — PMID 11474792 .
  20. ↑ 1 2 Morissette SL , Soukasene S. , Levinson D. , Cima MJ , Almarsson O. Objasnění diverzity krystalických forem inhibitoru proteázy HIV ritonaviru pomocí vysoce výkonné krystalizace.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Sv. 100, č. 5 . - S. 2180-2184. - doi : 10.1073/pnas.0437744100 . — PMID 12604798 .
  21. ↑ Ashish Chandwani, Jonathan Shuter. " Lopinavir/ritonavir v léčbě infekce HIV-1: přehled Archivováno 10. listopadu 2021 na Wayback Machine ", Ther Clin Risk Manag. říjen 2008; 4(5): 1023–1033. Publikováno online 2008 října. doi : 10.2147/tcrm.s3285 Archivováno 31. ledna 2021 na Wayback Machine , PMCID: PMC2621403, PMID : 19209283 Archivováno 29. ledna 2021 na Wayback Machine .
  22. ↑ KALETRA FAQ . Informace o produktu Kaletra společnosti AbbVie . AbbVie (2011). Datum přístupu: 5. července 2014. Archivováno z originálu 7. července 2014.
  23. ↑ Cao, Bin; Wang, Yeming; Wen, Danning; Liu, Wen; Wang, Jingli; Fan, Guohui; a kol. (18. března 2020). „ Zkouška Lopinavir-Ritonavir u dospělých hospitalizovaných se závažným onemocněním Covid-19 archivována 11. června 2020 na Wayback Machine “. New England Journal of Medicine . 382(19): 1787–1799. doi : 10.1056/NEJMoa2001282 Archivováno 13. června 2020 na Wayback Machine . PMC 7121492 Archivováno 11. června 2020 na Wayback Machine . PMID 32187464 Archivováno 22. ledna 2021 na Wayback Machine .

Odkazy

  Přejděte na položku Wikidata  Slovníky a encyklopedie