| Efavirenz | |
|---|---|
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | ( 4S )-6-Chlor-4-(2-cyklopropylethynyl)-4-(trifluormethyl)-2,4-dihydro- 1H -3,1-benzoxazin-2-on |
| Hrubý vzorec | C14H9CIF3NO2 _ _ _ _ _ _ _ |
| CAS | 154598-52-4 |
| PubChem | 64139 |
| drogová banka | DB00625 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| ATX | J05AG03 |
| Farmakokinetika | |
| Biologicky dostupný | 40-45% (na lačný žaludek) |
| Vazba na plazmatické bílkoviny | 99,5–99,75 % |
| Metabolismus | Játra ( CYP2A6 a CYP2B6 – nepřímo) |
| Poločas rozpadu | 40–55 hodin |
| Vylučování | moč (14–34 %) a stolice (16–61 %) |
| Způsoby podávání | |
| Orálně ( kapsle , tablety ) | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Efavirenz (EFV) , prodávaný pod obchodními názvy Sustiva , je antiretrovirální lék používaný k léčbě a prevenci HIV/AIDS [1] . Obecně se doporučuje používat s jinými antiretrovirotiky. Může být použit k profylaxi po píchnutí jehlou nebo jiné potenciální expozici. Prodává se samostatně a v kombinaci jako efavirenz/emtricitabin/tenofovir. Užívá se perorálně [1] .
Časté nežádoucí účinky zahrnují vyrážku , nevolnost , bolest hlavy , pocit únavy a problémy se spánkem . Některé vyrážky mohou být vážné, jako je Stevens-Johnsonův syndrom . Mezi další závažné vedlejší účinky patří deprese , sebevražedné myšlenky , problémy s játry a epileptický záchvat . Užívání drogy je nebezpečné pro použití během těhotenství [1] .
Efavirenz je nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy (NNRTI), který blokuje funkci reverzní transkriptázy [1] .
Efavirenz byl schválen pro lékařské použití v USA v roce 1998 [1] a v Evropské unii v roce 1999 [2] . Je zahrnuta ve WHO Model List of Essential Medicines [3] . Od roku 2016 je dostupný jako generický [4] [5] .
Efavirenz byl schválen Food and Drug Administration (FDA) dne 21. září 1998 [6] .
Dne 17. února 2016 FDA schválila generické složení tablet, které má vyrábět farmaceutická společnost Mylan [4] [5] .
Na konci roku 2018 Státní farmaceutická organizace Thajska (GPO) oznámila, že bude vyrábět efavirenz poté, co obdrží souhlas od WHO [7] . Kódový název efavirenzu je DMP 266 a byl objeven společností Dupont Pharma . Evropské země získaly licenci na výrobu efavirenzu v květnu 1999 [8] .
U dříve neléčené infekce HIV doporučuje Panel odborníků na antiretrovirová léčiva Ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb v USA použití efavirenzu v kombinaci s tenofovirem/emtricitabinem (Truvada) jako jeden z preferovaných režimů založených na NNRTI u dospělých, dospívajících [9••] a dětí [10] .
Efavirenz se také používá v kombinaci s jinými antiretrovirotiky jako součást rozšířeného režimu postexpoziční profylaxe ke snížení rizika infekce HIV u osob s významným rizikem (např. píchnutí jehlou, některý nechráněný sex atd.) [11] [12] .
Efavirenz je bezpečný během prvního trimestru těhotenství [13] . Efavirenz přechází do mateřského mléka a kojené děti mohou být efavirenzu vystaveny [14] .
Lidé, kteří dříve užívali tento lék a mají alergickou reakci, by se měli vyvarovat užívání dalších dávek efavirenzu. Hypersenzitivní reakce zahrnují Steven-Johnsonův syndrom, toxické kožní vyrážky a multiformní erytém [15] .
Psychoneurologické účinky jsou nejčastějšími vedlejšími účinky a zahrnují poruchy spánku (včetně nočních můr , nespavost , poruchy spánku a denní únavu ), závratě , bolesti hlavy , rozmazané vidění, úzkost a kognitivní poruchy (včetně únavy , zmatenosti, problémů s pamětí a koncentrací), a deprese, včetně sebevražedných myšlenek [16] [17] . Někteří lidé prožívají euforii [16] .
Může se objevit vyrážka a nevolnost [15] .
Užívání efavirenzu může poskytnout falešně pozitivní výsledek v některých testech moči na marihuanu [18] [19] .
Efavirenz může prodloužit QT interval , a proto by neměl být podáván lidem s rizikem torsades de pointes [20] .
Efavirenz může způsobit křeče u dospělých a dětí se záchvaty v anamnéze [ 15 ] .
Efavirenz je štěpen v játrech enzymy , které patří do systému cytochromu P450 , který zahrnuje jak CYP2B6 , tak CYP3A4 . Efavirenz je substrátem těchto enzymů a může snižovat metabolismus jiných léků, které vyžadují stejné enzymy. Efavirenz však také indukuje tyto enzymy, což znamená zvýšenou aktivitu enzymů a zvýšený metabolismus jiných léků štěpených CYP2B6 a CYP3A4 [15] .
Jednou skupinou léků ovlivněných efavirenzem jsou inhibitory proteázy , které se používají u HIV/AIDS. Efavirenz snižuje krevní hladiny většiny inhibitorů proteáz, včetně amprenaviru , atazanaviru a indinaviru [15] . Při nižších hladinách nemusí být inhibitory proteázy účinné u lidí užívajících oba léky, což znamená, že viru, který způsobuje HIV/AIDS, nebude zastavena replikace a může se stát odolným vůči inhibitoru proteázy.
Efavirenz také ovlivňuje antimykotika , která se používají k léčbě plísňových infekcí , jako jsou infekce močových cest . Podobně jako účinek pozorovaný u inhibitorů proteázy snižuje efavirenz krevní hladiny antimykotik, jako je vorikonazol , itrakonazol , ketokonazol a posakonazol [15] . V důsledku snížených hladin nemusí být antimykotika účinná u lidí užívajících oba léky, což znamená, že houby, které způsobují infekci, se mohou stát odolnými vůči antimykotikům.
Efavirenz patří do třídy antiretrovirotik NNRTI. Nukleosidové i nenukleosidové RTI inhibují stejný cíl, enzym reverzní transkriptázy , důležitý virový enzym, který přepisuje virovou RNA do DNA . Na rozdíl od nukleosidových RTI, které se vážou na aktivní místo enzymu, působí NNRTI alostericky, váží se na samostatné místo vzdálené od aktivního místa, známé jako kapsa NNRTI.
Efavirenz není účinný proti HIV-2, protože kapsa reverzní transkriptázy HIV-2 má odlišnou strukturu, která uděluje vnitřní rezistenci třídě NNRTI [21] .
Protože se většina NNRTI váže v jediné kapse, virové kmeny rezistentní na efavirenz jsou obvykle také rezistentní na jiné NNRTI, nevirapin a delavirdin . Nejběžnější mutací pozorovanou po léčbě efavirenzem je mutace K103N, která je také pozorována u jiných NNRTI [15] . Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy (NNRTI) a efavirenz mají různé vazebné cíle, takže zkřížená rezistence je nepravděpodobná; totéž platí pro efavirenz a inhibitory proteázy [1] .
Od roku 2016 nebyl mechanismus neuropsychiatrických vedlejších účinků efavirenzu jasný [16] [17] . Zdá se , že efavirenz má neurotoxicitu , pravděpodobně v důsledku zhoršené mitochondriální funkce , která může být zase způsobena inhibicí kreatinkinázy a také pravděpodobně narušením mitochondriálních membrán nebo narušenou signalizací oxidu dusnatého . Některé neuropsychiatrické vedlejší účinky mohou být zprostředkovány kanabinoidními receptory nebo aktivitou receptoru 5-HT2A , ale efavirenz interaguje s mnoha receptory CNS , takže to není jasné. Neuropsychiatrické nežádoucí účinky jsou závislé na dávce [16] .
Efavirenz je chemicky popsán jako ( S )-6-chlor-(cyklopropylethynyl)-1,4-dihydro-4-(trifluormethyl)-2H - 3,1-benzoxazin-2-on. Jeho empirický vzorec je C14H9CIF3NO2 . _ _ _
Efavirenz je bílý až slabě růžový krystalický prášek s molekulovou hmotností 315,68 g/mol. Prakticky nerozpustný ve vodě (<10 µg/ml).
V červenci 2016 stála měsíční dodávka 600 mg tablet přibližně 1 010 $ [22] . V roce 2007 poskytla farmaceutická společnost Merck & Co. efavirenz některým rozvojovým zemím a zemím silně postiženým HIV za cenu asi 0,65 USD na den [23] . Některé rozvojové země se rozhodly nakupovat indická generika [24] .
Od června 2012 stála měsíční dodávka přípravku Efavirenz + Truvada v Thajsku 2 900 bahtů (90 USD) a pro pacienty, kteří si tento lék nemohli dovolit, existoval sociální program. Od roku 2018 vyrábí Thajsko efavirenz pro domácí trh. Produkt Státní farmaceutické organizace stojí 180 bahtů za láhev třiceti 600 mg tablet. Dovezená verze drogy v Thajsku se prodává za více než 1 000 bahtů za lahvičku. V roce 2018 společnost GPO nasměrovala 2,5 % své výrobní kapacity na výrobu 42 milionů tablet efavirenzu, což jí umožnilo obsluhovat domácí i exportní trhy. Jen na Filipínách bylo objednáno asi 300 000 lahví efavirenzu za 51 milionů bahtů [7] .
V Jižní Africe získal generický gigant Aspen Pharmacare licenci na výrobu a distribuci nákladově efektivního antiretrovirového léku v subsaharské Africe [25] .
Zneužívání efavirenzu drcením a kouřením tablet pro údajné halucinogenní a disociační účinky bylo hlášeno v Jižní Africe, kde se používá ve směsi známé jako whoonga a nyaope [26] [27] [28] [29] .
Od roku 2016 je efavirenz uváděn na trh v různých jurisdikcích pod obchodními názvy: Adiva, Avifanz, Efamat, Efatec, Efavir, Efavirenz, Efcure, Eferven, Efrin, Erige, Estiva, Evirenz, Filginase, Stocrin, Sulfina V, Sustiva, Virorrever, a Zuletel.
Od roku 2016 je kombinace efavirenzu, tenofoviru a emtricitabinu prodávána v různých jurisdikcích pod obchodními názvy Atripla, Atroiza, Citenvir, Oditec, Teevir, Trustiva, Viraday a Vonavir.
Od roku 2016 je kombinace efavirenzu, tenofoviru a lamivudinu uváděna na trh pod obchodním názvem Eflaten [30] .
| Antivirotika pro systémové použití - ATC- J05 | ||||||||||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Podle klasifikace ATC | ||||||||||||||||||||||||||
| ||||||||||||||||||||||||||
| Další neklasifikované drogy | ||||||||||||||||||||||||||