Nikotinamid adenindinukleotid

Nikotinamid adenindinukleotid ( zkr. NAD , angl.  Nicotinamid adenindinukleotid , zkr. NAD , zastaralý difosfopyridin nukleotid, DPN , DPN ) je koenzym nacházející se ve všech živých buňkách . NAD je dinukleotid a skládá se ze dvou nukleotidů spojených svými fosfátovými skupinami. Jeden z nukleotidů obsahuje adenin jako dusíkatou bázi , druhý obsahuje nikotinamid . Nikotinamid adenindinukleotid existuje ve dvou formách: oxidované (NAD + , NAD ox ) a redukované (NADH, NAD red ).

V metabolismu se NAD účastní redoxních reakcí , přenáší elektrony z jedné reakce do druhé. V buňkách je tedy NAD ve dvou funkčních stavech: jeho oxidovaná forma NAD + je oxidační činidlo a odebírá elektrony z jiné molekuly , redukuje se na NADH, který pak slouží jako redukční činidlo a elektrony daruje. Tyto reakce přenosu elektronů jsou primárním cílem NAD. NAD má však v buňce i další funkce, zejména slouží jako substrát pro enzymy, které při posttranslačních modifikacích odstraňují nebo přidávají chemické skupiny k proteinům . Vzhledem k důležitosti funkcí NAD jsou enzymy zapojené do jeho metabolismu cílem pro objevování léků .

V živých organismech je NAD syntetizován de novo z aminokyselin aspartát nebo tryptofan . Jiné koenzymové prekurzory vstupují do těla exogenně, jako je vitamin niacin (vitamin B 3 ) s jídlem. Podobné sloučeniny vznikají při reakcích, které rozkládají NAD. Poté takové sloučeniny procházejí cestou recyklace, která je vrací do aktivní formy. Některé molekuly NAD jsou přeměněny na nikotinamid adenindinukleotid fosfát ( NADP ). Tento koenzym, který je blízký NAD, je mu chemicky podobný, ale plní jiné funkce v metabolismu.

Ačkoli se NAD + píše s plusem kvůli formálnímu kladnému náboji atomu dusíku , při fyziologických hodnotách pH je většina NAD + ve skutečnosti anion se záporným nábojem −1, zatímco NADH je anion s nábojem −2. .

NAD byl nazýván „V-faktorem“ nezbytným pro růst Haemophilus influenzae [ 1 ] . Synonymní je také β-NAD [2] .

Fyzikální a chemické vlastnosti

Nikotinamid adenindinukleotid se skládá ze dvou nukleotidů spojených můstkem dvou fosfátových skupin, z nichž každá patří k jednomu z těchto nukleotidů. Mezi tyto nukleotidy patří kromě fosfátů ribóza a dusíkatá báze, v jednom nukleotidu je zastoupena adeninem, ve druhém nikotinamidem. Fosfáty jsou připojeny k pátému atomu uhlíku (5′-poloha) a dusíkaté báze jsou připojeny k prvnímu (1′-poloha). Nikotinamid se může připojit k anomernímu 1'-atomu ve dvou různých orientacích, takže NAD existuje jako dva různé diastereomery . β-nikotinamid diastereomer NAD + se nachází v živých organismech [3] .

V metabolických procesech se NAD účastní redoxních reakcí, přijímání nebo darování elektronů [4] . Takové reakce, jejichž obecná rovnice je uvedena níže, zahrnují formální přenos hydridového iontu z výchozího materiálu (substrát, RH2 ) na molekulu NAD + . V tomto případě dochází k nukleofilní adici hydridu k fragmentu nikotinamidu. Původní sloučenina RN 2 je tedy oxidována na R a NAD + je redukován na NADH.

Z elektronového páru hydridového iontu se jeden elektron přenese na kladně nabitý dusík ve fragmentu nikotinamidu a atom vodíku zbývající po oddělení elektronu od hydridového iontu se přenese na čtvrtý atom uhlíku v kruhu (C4). , umístěný naproti atomu dusíku. Standardní elektrodový potenciál redoxního páru NAD + /NADH je -0,32 voltů , což z NADH činí silné redukční činidlo [5] . Výše uvedená reakce je snadno vratná , přičemž NADH redukuje další molekulu a sama se oxiduje na NAD + . Koenzym tedy může dlouhou dobu cyklovat z oxidovaného do redukovaného stavu a naopak, přičemž koenzym není spotřebován [3] .

Fyzikálně jsou obě formy koenzymu bílý amorfní hygroskopický prášek, vysoce rozpustný ve vodě [6] . V pevném stavu zůstává koenzym stabilní v suchu a ve tmě. Roztok NAD + je bezbarvý a týden stálý při 4 °C a neutrálním pH, ale rychle se rozkládá v alkáliích a kyselinách . Při rozkladu NAD + se tvoří produkty, které jsou inhibitory enzymů [7] .

NAD + i NADH udržitelně absorbují ultrafialové záření díky přítomnosti adeninu. Například absorpční pík NAD + spadá při vlnové délce 259 nm a extinkční koeficient je 16900 M −1 cm −1 . NADH absorbuje i dlouhé vlnové délky, jeho druhý vrchol absorpce ultrafialového záření odpovídá vlnové délce 339 nm a extinkční koeficient je 6200 M– 1 cm – 1 [8] . Tento rozdíl v absorpčním spektru mezi oxidovanou a redukovanou formou koenzymu umožňuje jednoduché měření přechodu z jedné formy do druhé při charakterizaci aktivity enzymu měřením absorpce ultrafialového světla při 340 nm pomocí spektrofotometru . [8] .

NAD + a NADH fluoreskují odlišně. V roztoku má NADH emisní vrchol při 460 nm a trvání záře 0,4 nanosekundy , zatímco oxidovaná forma koenzymu nefluoreskuje [9] . Fluorescenční parametry NADH se mění, když se váže na proteiny, takže tyto změny lze použít k měření disociační konstanty , která je široce používána při studiu kinetiky enzymů [9] [10] . Tyto změny fluorescence lze také použít k posouzení změn v redoxním stavu buňky pomocí fluorescenční mikroskopie [11] .

Koncentrace a pozice v buňkách

V krysích játrech je celkové množství NAD + a NADH přibližně 1 μmol na gram vlhké hmotnosti , což je 10krát více než koncentrace NADP + a NADPH ve stejných buňkách [12] . Skutečná koncentrace NAD + v cytosolu je obtížnější měřit a podle moderních koncepcí je v živočišných buňkách 0,3 mM [13] [14] a v buňkách kvasinek přibližně 1,0-2,0 mM [15] . Více než 80 % NADH fluoreskujícího v mitochondriích je však vázáno, takže jeho koncentrace v roztoku je mnohem nižší [16] .

Údaje pro ostatní kompartmenty jsou omezené, i když je známo, že koncentrace NAD + v mitochondriích je podobná jako v cytosolu [14] . NAD + z cytosolu proniká do mitochondrií přes speciální membránové nosné proteiny , protože koenzym nemůže difundovat přes membrány [17] .

Rovnováha mezi oxidovanou a redukovanou formou nikotinamidadenindinukleotidu se nazývá poměr NAD + /NADH. Tento vztah je důležitou součástí tzv. redoxní stav buňky  je měřítkem jak metabolické aktivity, tak zdraví buňky [18] . Poměr NAD + /NADH působí komplexně a ovlivňuje aktivitu řady důležitých enzymů, včetně glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenázy a komplexu pyruvátdehydrogenázy . Ve zdravých savčích tkáních je poměr volného NAD + k NADH v cytoplazmě typicky kolem 700; tato hodnota se dobře hodí pro oxidační reakce [19] [20] . Celkový poměr NAD + /NADH je mnohem nižší a u savců se pohybuje od 3 do 10 [21] . Současně je poměr NADP + /NADPH normálně asi 0,005, to znamená, že NADPH je převládající formou tohoto koenzymu [22] . Rozdíl ve vztazích NAD + /NADH a NADP + /NADPH je základem rozdílných metabolických rolí NAD a NADP.

Biosyntéza

NAD + je syntetizován de novo z aminokyselin a vzniká také recyklací produktů rozkladu pyridinových nukleotidů.

Vzdělávání de novo

Většina organismů syntetizuje NAD + z aminokyselin [4] . Specifický soubor reakcí se u různých organismů liší, ale všechny cesty syntézy NAD + jsou charakterizovány tvorbou chinolinátu (QA) z aspartátu (mnoho bakterií a rostlin ) nebo tryptofanu (zvířata a některé bakterie) [23] [ 24] . Chinolinát je dekarboxylován a fosforibosylován fosforibosylpyrofosfátem na nikotinát ribonukleotid (NaMN). Po této fázi jsou možné alternativní trasy. V jedné z těchto drah je adenylátový zbytek přenesen za vzniku adenindinukleotidu kyseliny nikotinové (desamino-NAD + , NaAD), načež je zbytek kyseliny nikotinové v NaAD amidován za vzniku nikotinamidadenindinukleotidu [4] .

V dalším kroku je část nově vytvořeného NAD + přeměněna na NADP + enzymem NAD + kinázou , který fosforyluje NAD + [25] . Ve většině organismů tento enzym využívá ATP jako dárce fosforylových skupin, ačkoli některé bakterie, jako je Mycobacterium tuberculosis a hypertermofilní archaea Pyrococcus horikoshii , používají jako alternativního dárce fosforylových skupin anorganický pyrofosfát [26] [27] .

Recyklace

Kromě de novo biosyntézy NAD + z aminokyselin aspartátu nebo tryptofanu jsou buňky schopny tvořit NAD + také z hotové kyseliny nikotinové a některých jejích derivátů. Ačkoli jsou známy další prekurzory, v těchto metabolických drahách se běžně používají tři přirozeně se vyskytující sloučeniny: kyselina nikotinová (Na), nikotinamid (Nam) a nikotinamid ribosid (NR) [4] . Tyto sloučeniny mohou vstupovat do těla exogenně (například s jídlem obsahujícím směs kyseliny nikotinové a nikotinamidu, nazývanou niacin nebo vitamin B 3 ). Tyto sloučeniny však vznikají i v buňce samotné, kde se nikotinamidový zbytek uvolňuje z NAD + v reakcích přenosu ADP-ribózových zbytků. Enzymy, které zajišťují tvorbu NAD + z hotových derivátů kyseliny nikotinové, jsou totiž koncentrovány v buněčném jádru , což může kompenzovat velké množství reakcí probíhajících v této organele s konzumací NAD + [28] . Buňky mohou také získat NAD + ze svého extracelulárního prostředí [29] .

Navzdory přítomnosti de novo dráhy syntézy NAD + jsou reakce tvorby NAD + z kyseliny nikotinové a jejích derivátů pro lidi životně důležité: při nedostatku niacinu se rozvíjí nemoc pelagra [30] . Tak vysoká poptávka po NAD + je způsobena jeho neustálou spotřebou při reakcích, jako jsou posttranslační modifikace, protože přechod NAD + na NADH a naopak nemění celkové množství koenzymu [4] .

Dráhy tvorby NAD + z kyseliny nikotinové a jejích derivátů v mikroorganismech se liší od cest u savců [31] . Některé patogeny , jako je kvasinka Candida glabrata a bakterie Haemophilus influenzae , jsou auxotrofní pro NAD +  - nejsou schopny syntetizovat NAD + de novo , nicméně takové organismy, které jsou závislé na exogenních prekurzorech NAD + , syntetizovat mohou NAD + recyklací určitých derivátů kyseliny nikotinové. [32] [33] . Intracelulární patogen Chlamydia trachomatis postrádá jakékoli geny , které by se potenciálně mohly podílet na tvorbě NAD + i NADP + , a musí oba tyto koenzymy získávat zvenčí [34] .

Funkce

NAD plní několik důležitých funkcí v metabolismu. Působí jako koenzym při redoxních reakcích, jako obligátní kofaktor ( protetická skupina ) enzymů (fosforylované sacharidové cyklázy , různé epimerázy atd.), jako donor ADP-ribosových zbytků při ADP-ribosylačních reakcích (jedna z reakcí posttranslační modifikace proteinů), jako prekurzor cyklické ADP-ribózy , která je druhým messengerem , dále jako substrát pro bakteriální DNA ligázy a skupinu enzymů - sirtuiny , které využívají NAD + k odstranění acetylových skupin z enzymů. Kromě těchto metabolických funkcí může NAD + plnit i důležité funkce mimo buňku, protože se může z buňky uvolňovat spontánně nebo v důsledku regulovaných procesů [36] [37] .

Oxidoreduktázy

Nejdůležitější funkcí NAD + v metabolismu je přenos elektronů z jedné molekuly do druhé. Reakce tohoto typu jsou katalyzovány velkou skupinou enzymů zvaných oxidoreduktázy . Správný název těchto enzymů obsahuje název obou jejich substrátů (oxidační činidlo i redukční činidlo), např. NADH-ubichinon oxidoreduktáza katalyzuje přenos elektronů z NADH na koenzym Q [38] . Tyto enzymy se však také nazývají dehydrogenázy a reduktázy: NADH-ubichinonoxidoreduktáza se proto často nazývá NADH-dehydrogenáza nebo koenzym Q-reduktáza [39] .

Když jsou navázány na protein, NAD + a NADH jsou obvykle umístěny ve strukturním motivu proteinu, známém jako Rossmannův záhyb 40] . Byl pojmenován po Michaelu Rossmannovi , který jako první vědec poznamenal, že tato struktura je charakteristická pro proteiny vázající nukleotidy [41] . Tento záhyb má tři nebo více paralelních beta vrstev spojených dvěma alfa šroubovicemi v pořadí beta-alfa-beta-alfa-beta. V důsledku toho se vytvoří společná beta vrstva, lemovaná na každé straně vrstvou alfa šroubovic. Protože každý Rossmanův záhyb váže pouze jeden nukleotid, NAD + dinukleotidové vazebné domény obsahují dva takové záhyby, z nichž každý váže jeden nukleotid kofaktoru. Tento záhyb však není univerzální mezi enzymy závislými na NAD; konkrétně byla nedávno popsána třída bakteriálních enzymů zapojených do metabolismu aminokyselin, které vážou NAD + , ale postrádají tento motiv [42] .

Vazbou na aktivní místo enzymu se NAD + nikotinamidový zbytek a substrát určitým způsobem vzájemně orientují, což podporuje účinný přenos hydridu (H - ). Při studiu působení enzymů na deuterované substráty se ukázalo, že oxidoreduktázy selektivně přenášejí hydrid na re- nebo si -stranu NAD + nikotinamidového zbytku . V důsledku přenosu na nikotinamidový zbytek D– místo H– vzniká jeden ze dvou možných diastereomerů NADH , což umožňuje zjistit, na kterou stranu nikotinamidového fragmentu NAD + ta či ona oxidoreduktáza přenáší hydrid.

Vysoká selektivita je také obvykle pozorována u reverzních procesů: oxidoreduktázy mohou specificky přenášet jeden ze dvou atomů vodíku NADH (pro - R nebo pro- S ) na redukovaný substrát. Například kvasinková alkoholdehydrogenáza a alkoholdehydrogenáza z lidských jater, koně přenášejí pro- R - atom vodíku na substrát a alkoholdehydrogenáza z Drosophila melanogaster produkuje redukci za účasti pro - S - atomu vodíku [43] . Nativní kvasinková alkoholdehydrogenáza způsobí jednu „stereochemickou chybu“ na ~7 miliard událostí katalýzy; bylo prokázáno, že mutace mohou významně snížit stereospecifitu [44] .

Tyto skutečnosti našly uplatnění při studiu kinetiky enzymatických reakcí a také při klasifikaci enzymů. Oxidoreduktázy, vzájemně se orientující substráty tak, že hydrid napadá zbytek nikotinamidu ze zbytkové strany ( respektive HR je mobilní v redukovaném koenzymu ) , se běžně nazývají oxidoreduktázy třídy A , zatímco v případě oxidoreduktáz třídy B útok nastává ze si -strany (mobilní H S ) [45] .

Při studiu enzymů byla kromě výše popsané selektivity při volbě atomu vodíku v molekule NADH zjištěna také selektivita vzhledem k enantiotopickým stranám redukovaného substrátu. To naznačovalo možnost použití enzymů ve stereoselektivní organické syntéze ke konverzi ketonů buď na ( R )- nebo ( S )-alkoholy.

Ačkoli jsou mechanismy proteinové vazby na NAD + a NADP + podobné, enzymy zpravidla vykazují vysokou specificitu pro NAD + a NADP + [46] . Tato specifičnost pramení z různých metabolických rolí těchto koenzymů a jejich vazebná místa pro koenzymy hostí různé sady aminokyselin. Zejména v aktivním centru enzymů závislých na NADP + se v důsledku určitých nábojů aminokyselinových zbytků vytvoří iontová vazba mezi aminokyselinami hlavního řetězce a kyselino-fosfátovou skupinou NADP + . Současně mají enzymy závislé na NAD + odlišnou sadu nábojů aminokyselin ve vazebných místech koenzymu, což brání vazbě na NADP + . Z tohoto obecného pravidla však existují výjimky: enzymy jako aldóza reduktáza , glukóza-6-fosfát dehydrogenáza , methylentetrahydrofolát reduktáza u některých druhů používají oba koenzymy [47] .

Role v redoxních reakcích

Redoxní reakce katalyzované oxidoreduktázami jsou nezbytnou součástí všech metabolických drah , ale jejich nejvýznamnější role je v procesech spojených s uvolňováním energie ze živin . V nich se oxidují redukované sloučeniny jako glukóza a mastné kyseliny a v souvislosti s tím uvolňují energii. Tato energie je uložena v NAD + , protože je redukována na NADH v sérii β-oxidačních reakcí mastných kyselin , glykolýze a cyklu trikarboxylových kyselin . U eukaryot jsou elektrony přenesené do cytoplazmaticky redukovaného NADH přeneseny do mitochondrií, aby se obnovily mitochondriální NAD + prostřednictvím mitochondriálních kyvadlových mechanismů , jako je malát-aspartát [48] . Mitochondriální NADH je pak oxidován proteiny transportního řetězce elektronů , které pumpují protony do mezimembránového prostoru z mitochondriální matrix , a ATP je syntetizován díky energii protonů během oxidativní fosforylace [49] . Systémy raketoplánů mají stejnou transportní funkci v chloroplastech [50] .

Vzhledem k tomu, že v těchto spojených sadách reakcí se používají oxidované i redukované formy NAD, buňka si udržuje určité koncentrace NAD + a NADH a udržovaná vysoká hodnota poměru NAD + / NADH umožňuje tomuto koenzymu působit jako oxidační činidlo. a redukční činidlo [51] . Naproti tomu hlavním úkolem NADPH je sloužit jako redukční činidlo v anabolických procesech, zejména se účastní procesů, jako je fotosyntéza a syntéza mastných kyselin . Protože NADPH působí jako silné redukční činidlo a tím spouští redoxní reakce, je poměr NADP + /NADPH udržován velmi nízký [51] .

Navzdory své důležité roli v katabolismu se NADH podílí také na některých anabolických procesech, jako je glukoneogeneze [52] . Potřeba NADH v anabolických procesech představuje problém pro mikroorganismy rostoucí na živinách, které poskytují jen malé množství energie. Například nitrifikační bakterie Nitrobacter oxidují dusitany na dusičnany a energie uvolněná během oxidace je dostatečná k čerpání protonů a syntéze ATP, nikoli však k přímé tvorbě NADH [53] . Vzhledem k tomu, že NADH je stále potřeba v anabolických reakcích, tyto bakterie používají enzym nitrit oxidoreduktázu , který vytváří dostatečnou protonovou hybnou sílu, aby donutil elektrony pohybovat se po řetězci elektronů v opačném směru, což vede k syntéze NADH [54] ] .

Jiné intracelulární funkce

Koenzym NAD + se také spotřebovává při přenosových reakcích zbytků ADP-ribózy Například enzymy ADP-ribosyltransferáza přidávají svůj zbytek ADP-ribosy k proteinům v posttranslační modifikaci zvané ADP-ribosylace [55] . ADP-ribosylace může zahrnovat přidání jednoho zbytku ADP-ribosy ( mono (ADP-ribosyl)ace) nebo přenos zbytků ADP-ribosy na proteiny za vzniku dlouhých řetězců z těchto zbytků ( poly (ADP-ribosyl)ace) [ 56] . Zpočátku byla mono-ADP-ribosylace známá jako mechanismus zrání bakteriálních toxinů , zejména toxinu cholery , ale podílí se také na normální signalizaci mezi buňkami [57] [58] . Poly(ADP-ribosyl)ace je prováděna enzymy poly(ADP-ribosa)polymerázami [56] [59] . Poly(ADP-ribózové) řetězce se podílejí na regulaci několika buněčných procesů a jsou zvláště důležité v buněčném jádře , kde se účastní opravy DNA a udržování telomer [59] . Kromě intracelulárních ADP-ribosyltransferáz byla nedávno popsána skupina extracelulárních ADP-ribosyltransferáz, jejich funkce však stále nejsou známy [60] . NAD + se může také připojit k buněčným RNA s 5'-terminálními modifikacemi [61] .

Další funkce NAD + v signalizaci mezi buňkami je dána tím, že může sloužit jako prekurzor pro cyklickou ADP-ribózu  , druhého posla, který se tvoří z NAD + působením ADP-ribosylcykláz [62] . Tato molekula se účastní signálních drah vápníku , spouští uvolňování vápníku z intracelulárních zásob [63] . Toto působení cyklické ADP-ribózy je způsobeno její vazbou a následným otevřením vápníkových kanálů nazývaných ryanodinové receptory ; tyto receptory jsou lokalizovány v membránách organel, jako je endoplazmatické retikulum [64] .

NAD + se také používá ve funkci sirtuin , např. Sir2 [65] . Tyto proteiny jsou NAD-dependentní deacetylázy . Jejich aktivita spočívá v přenosu acetylových skupin z proteinových substrátů na ADP-ribózový zbytek NAD + ; to způsobí destrukci koenzymu a uvolnění nikotinamidu a O-acetyl-ADP-ribózy. Zřejmě se sirtuiny podílejí především na regulaci transkripce prostřednictvím deacetylace histonů a změn ve struktuře nukleozomů [66] . Sirtuiny však mohou také deacetylovat nehistonové proteiny. Tato aktivita sirtuinů je zvláště zajímavá kvůli jejich důležité roli v regulaci stárnutí [67] .

Další enzymy závislé na NAD jsou bakteriální DNA ligázy , které spojují konce dvou řetězců DNA pomocí druhého substrátu, NAD + , jako donoru AMP  zbytku , aby se navázal na 5'-fosfát konce jednoho z řetězců DNA. Tento meziprodukt je dále atakován 3'- hydroxylovou skupinou na konci druhého řetězce DNA a vzniká nová fosfodiesterová vazba [68] . Na rozdíl od bakteriálních DNA ligáz využívají eukaryotické DNA ligázy ATP k tvorbě meziproduktů DNA-AMP [69] .

Extracelulární funkce

V posledních letech se prokázala důležitost NAD + jako extracelulární signální molekuly zapojené do mezibuněčné komunikace [37] [70] [71] . NAD + je vylučován neurosekrečními buňkami [72] a ze synaptozomů mozku [73] do krevních cév [36] , močového měchýře [36] [74] a tlustého střeva [75] [76] . Předpokládá se, že NAD + je nový neurotransmiter , který přenáší informace z neuronů do efektorových buněk v orgánech hladkého svalstva [75] [76] . Je zapotřebí dalšího výzkumu k objasnění mechanismů NAD + extracelulárních účinků a jejich dopadu na lidské zdraví a nemoci.

Farmakologické a lékařské použití

Enzymy podílející se na syntéze a využití NAD + jsou důležité pro farmakologii a výzkum zaměřený na hledání nových způsobů léčby nemocí [77] . Při vývoji nových léků je + zvažován ze tří pozic: jako přímý cíl pro léky, pro vývoj enzymových inhibitorů a aktivátorů, které svou strukturou mění aktivitu enzymů závislých na NAD, a pro studium metody pro potlačení biosyntézy NAD + [78] .

V současné době se samotný koenzym NAD + nepoužívá k léčbě žádného onemocnění. Studuje se však jeho potenciální role v léčbě neurodegenerativních onemocnění , jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba [4] . Existují různé údaje o působení NAD + u neurodegenerativních onemocnění. Některé studie na myších vykazují povzbudivé výsledky [79] , ale klinické studie na lidech s použitím placeba neprokázaly žádný účinek [80] .

NAD + je také přímým cílem léku isoniazid , který se používá k léčbě tuberkulózy  , infekce způsobené bakterií Mycobacterium tuberculosis . Isoniazid je proléčivo a když vstoupí do bakteriální buňky, aktivuje se peroxidázou , která tuto látku oxiduje na formu volných radikálů [81] . Tento radikál dále reaguje s NADH za vzniku aduktů , které jsou velmi účinnými inhibitory enoylacylu [82] [82] [82] [en] [82] [en] [82] [en]] [cs] a dihydrofolát reduktáza [83] reduktáza [83] enzymy transportující protein reduktázy, které jsou velmi účinnými inhibitory enzymů . V jednom experimentu myši, kterým byl podáván NAD po dobu jednoho týdne, zlepšily interakci mezi buněčným jádrem a mitochondriemi [84] .

Vzhledem k obrovskému počtu oxidoreduktáz, které používají NAD + a NADH jako substráty a vážou se na ně prostřednictvím jediného vysoce konzervovaného strukturního motivu, vznikla myšlenka vyvinout inhibitor, který blokuje vazebné místo NAD + a je specifický pouze pro určitý enzym. zdá se pochybné [85] . To však může být proveditelné: například inhibitory na bázi kyseliny mykofenolové a thiazofurinu potlačují inosinmonofosfátdehydrogenázu na vazebném místě NAD + . Vzhledem k důležité úloze tohoto enzymu v metabolismu purinů mohou být tyto sloučeniny užitečné protirakovinná a antivirová léčiva nebo imunosupresiva [85] [86] . Ostatní léky nejsou inhibitory, ale naopak aktivátory enzymů podílejících se na metabolismu NAD + . Zejména sirtuiny mohou být pro takové léky zajímavým cílem, protože aktivace těchto NAD-dependentních deacetyláz prodlužuje životnost [87] . Sloučeniny jako resveratrol zvyšují aktivitu těchto enzymů, což může mít velký význam vzhledem k jejich schopnosti oddálit stárnutí jak u obratlovců [88] , tak u modelových bezobratlých [89] [90] .

Vzhledem k rozdílům v drahách biosyntézy NAD + v různých organismech, zejména mezi bakteriemi a lidmi, se biosyntéza NAD + může stát novou oblastí pro vývoj nových antibiotik [91] [92] . Například enzym nikotinamidáza , který přeměňuje nikotinamid na kyselinu nikotinovou, je cílem pro vývoj léků, protože tento enzym u lidí chybí, ale je přítomen v bakteriích a kvasinkách [31] .

Historie

Koenzym NAD + objevili angličtí biochemici Arthur Harden a William John Young v roce 1906 [93] . Všimli si, že přidání vařeného a filtrovaného kvasnicového extraktu k nevařeným extraktům výrazně zvýšilo alkoholové kvašení v nevařených extraktech. Neznámý faktor zodpovědný za tento jev pojmenovali koenzym . Během dlouhé a komplikované izolace z kvasnicových extraktů byl tento tepelně odolný faktor identifikován Hansem von Euler-Helpinem jako nukleotid-sacharofosfát [94] . V roce 1936 německý vědec Otto Heinrich Warburg stanovil funkci tohoto koenzymu pro přenos hydridového iontu a určil, že nikotinamidový zbytek se účastní redoxních reakcí [95] .

Zdroj nikotinamidu byl identifikován v roce 1938, kdy Conrad Elwedge izoloval niacin z jater a ukázal, že tento vitamín obsahuje kyselinu nikotinovou a nikotinamid [96] . Později, v roce 1939, poskytl první nezvratný důkaz, že niacin byl použit k vytvoření NAD + [97] . Na počátku 40. let 20. století udělal Arthur Kornberg další krok k pochopení role NAD + v metabolismu: byl prvním, kdo prokázal přítomnost tohoto koenzymu v biosyntetických drahách [98] . Dále v roce 1949 američtí biochemici Morris Friedkin a Albert Lehninger prokázali, že NAD + je spojen s takovými metabolickými cestami, jako je cyklus trikarboxylových kyselin a oxidativní fosforylace [99] . Nakonec v roce 1959 Jack Preiss a Philip Handler popsali enzymy a meziprodukty pro biosyntézu NAD + [100] [101] , takže de novo cesta syntézy NAD + je na jejich počest často označována jako Priss-Handlerova cesta .  

Neredoxní funkce NAD a NADP byly objeveny teprve nedávno [3] . Touto první objevenou funkcí NAD + byla jeho účast jako donoru ADP-ribosového zbytku v ADP-ribosylačních reakcích; toto bylo založeno na počátku 60. let [102] . Pozdější studie v 80. a 90. letech prokázaly účast NAD + a NADP + v signalizaci mezi buňkami. Zejména působení cyklické ADP-ribózy bylo prokázáno v roce 1987 [103] . Metabolismus NAD + a ve XXI století zůstává v oblasti intenzivního výzkumu. Tento zájem zvláště vzrostl poté, co v roce 2000 Shinichiro  Imai a kolegové z Massachusetts Institute of Technology objevili NAD + -dependentní deacetylázy - sirtuiny [104] .

Viz také

• NADP
• FAD
• 78c (inhibitor CD38)
• Apigenin

Poznámky

1. ↑ DISKY X-AND V-FACTOR . Získáno 22. srpna 2014. Archivováno z originálu dne 26. srpna 2014. (neurčitý)
2. ↑ Nikotinamid adenindinukleotid | C21H27N7O14P2 | ChemSpider . www.chemspider.com. Získáno 27. prosince 2019. Archivováno z originálu dne 21. prosince 2019. (neurčitý)
3. ↑ 1 2 3 Pollak N. , Dölle C. , Ziegler M. Síla redukovat: pyridinové nukleotidy – malé molekuly s množstvím funkcí.  (anglicky)  // The Biochemical journal. - 2007. - Sv. 402, č.p. 2 . - S. 205-218. - doi : 10.1042/BJ20061638 . — PMID 17295611 .
4. ↑ 1 2 3 4 5 6 Belenky P. , Bogan KL , Brenner C. Metabolismus NAD+ ve zdraví a nemoci.  (anglicky)  // Trendy v biochemických vědách. - 2007. - Sv. 32, č. 1 . - S. 12-19. - doi : 10.1016/j.tibs.2006.11.006 . — PMID 17161604 .
5. ↑ Unden G. , Bongaerts J. Alternativní respirační cesty Escherichia coli: energetika a transkripční regulace v reakci na akceptory elektronů.  (anglicky)  // Biochimica et biophysica acta. - 1997. - Sv. 1320, č.p. 3 . - S. 217-234. — PMID 9230919 .
6. ↑ Windholz, Marta. Merck Index: encyklopedie chemikálií, léků a  biologických látek . — 10. - Rahway NJ, USA: Merck, 1983. - S.  909 . - ISBN 0-911910-27-1 .
7. ↑ Biellmann JF , Lapinte C. , Haid E. , Weimann G. Struktura inhibitoru laktátdehydrogenázy generovaného z koenzymu.  (anglicky)  // Biochemie. - 1979. - Sv. 18, č. 7 . - S. 1212-1217. — PMID 218616 .
8. ↑ 1 2 Dawson, R. Ben. Data pro biochemický  výzkum . — 3. - Oxford: Oxford University Press , 1985. - S. 122. - ISBN 0-19-855358-7 .
9. ↑ 1 2 Lakowicz JR , Szmacinski H. , Nowaczyk K. , Johnson ML Fluorescenční celoživotní zobrazování volného a na proteinu vázaného NADH.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 1992. - Sv. 89, č.p. 4 . - S. 1271-1275. — PMID 1741380 .
10. ↑ Jameson DM , Thomas V. , Zhou DM Časově rozlišené fluorescenční studie NADH vázané na mitochondriální malát dehydrogenázu.  (anglicky)  // Biochimica et biophysica acta. - 1989. - Sv. 994, č.p. 2 . - S. 187-190. — PMID 2910350 .
11. ↑ Kasimova MR , Grigiene J. , Krab K. , Hagedorn PH , Flyvbjerg H. , Andersen PE , Møller IM Koncentrace volného NADH je udržována konstantní v rostlinných mitochondriích za různých metabolických podmínek.  (anglicky)  // Rostlinná buňka. - 2006. - Sv. 18, č. 3 . - S. 688-698. - doi : 10.1105/tpc.105.039354 . — PMID 16461578 .
12. ↑ Reiss PD , Zuurendonk PF , Veech RL Měření tkáňových purinů, pyrimidinů a dalších nukleotidů pomocí radiální kompresní vysokoúčinné kapalinové chromatografie.  (anglicky)  // Analytická biochemie. - 1984. - Sv. 140, č.p. 1 . - S. 162-171. — PMID 6486402 .
13. ↑ Yamada K. , Hara N. , Shibata T. , Osago H. , Tsuchiya M. Simultánní měření nikotinamidadenindinukleotidu a příbuzných sloučenin kapalinovou chromatografií/elektrosprejovou ionizační tandemovou hmotnostní spektrometrií.  (anglicky)  // Analytická biochemie. - 2006. - Sv. 352, č.p. 2 . - S. 282-285. - doi : 10.1016/j.ab.2006.02.017 . — PMID 16574057 .
14. ↑ 1 2 Yang H. , Yang T. , Baur JA , Perez E. , Matsui T. , Carmona JJ , Lamming DW , Souza-Pinto NC , Bohr VA , Rosenzweig A. , de Cabo R. , Sauve AA , Sinclair . Hladiny mitochondriálního NAD+ citlivé na živiny diktují přežití buněk.  (anglicky)  // Cell. - 2007. - Sv. 130, č.p. 6 . - S. 1095-1107. - doi : 10.1016/j.cell.2007.07.035 . — PMID 17889652 .
15. ↑ Belenky P. , Racette FG , Bogan KL , McClure JM , Smith JS , Brenner C. Nikotinamid riboside podporuje umlčení Sir2 a prodlužuje životnost prostřednictvím cest Nrk a Urh1/Pnp1/Meu1 k NAD+.  (anglicky)  // Cell. - 2007. - Sv. 129, č.p. 3 . - S. 473-484. - doi : 10.1016/j.cell.2007.03.024 . — PMID 17482543 .
16. ↑ Blinova K. , Carroll S. , Bose S. , Smirnov AV , Harvey JJ , Knutson JR , Balaban RS Distribuce mitochondriálních životností fluorescence NADH: kinetika matricových NADH interakcí v ustáleném stavu.  (anglicky)  // Biochemie. - 2005. - Sv. 44, č. 7 . - S. 2585-2594. - doi : 10.1021/bi0485124 . — PMID 15709771 .
17. ↑ Todisco S. , Agrimi G. , Castegna A. , Palmieri F. Identifikace mitochondriálního NAD+ transportéru u Saccharomyces cerevisiae.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2006. - Sv. 281, č.p. 3 . - S. 1524-1531. - doi : 10.1074/jbc.M510425200 . — PMID 16291748 .
18. ↑ Schafer FQ , Buettner GR Redoxní prostředí buňky z pohledu redoxního stavu páru glutathiondisulfid/glutathion.  (anglicky)  // Volná radikálová biologie a medicína. - 2001. - Sv. 30, č. 11 . - S. 1191-1212. — PMID 11368918 .
19. ↑ Williamson DH , Lund P. , Krebs HA Redoxní stav volného nikotinamid-adenin dinukleotidu v cytoplazmě a mitochondriích jater potkana.  (anglicky)  // The Biochemical journal. - 1967. - Sv. 103, č.p. 2 . - S. 514-527. — PMID 4291787 .
20. ↑ Zhang Q. , Piston DW , Goodman RH Regulace funkce korepresoru jaderným NADH.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2002. - Sv. 295, č.p. 5561 . - S. 1895-1897. - doi : 10.1126/science.1069300 . — PMID 11847309 .
21. ↑ Lin SJ , Guarente L. Nikotinamid adenindinukleotid, metabolický regulátor transkripce, dlouhověkosti a nemoci.  (anglicky)  // Současný názor v buněčné biologii. - 2003. - Sv. 15, č. 2 . - S. 241-246. — PMID 12648681 .
22. ↑ Veech RL , Eggleston LV , Krebs HA Redoxní stav volného nikotinamid-adenin dinukleotidfosfátu v cytoplazmě jater potkana.  (anglicky)  // The Biochemical journal. - 1969. - Sv. 115, č.p. 4 . - S. 609-619. — PMID 4391039 .
23. ↑ Katoh A. , Uenohara K. , Akita M. , Hashimoto T. Rané kroky v biosyntéze NAD u Arabidopsis začínají aspartátem a vyskytují se v plastidu.  (anglicky)  // Fyziologie rostlin. - 2006. - Sv. 141, č.p. 3 . - S. 851-857. - doi : 10.1104/pp.106.081091 . — PMID 16698895 .
24. ↑ Foster JW , Moat AG Biosyntéza nikotinamidadenindinukleotidu a metabolismus pyridinového nukleotidového cyklu v mikrobiálních systémech.  (anglicky)  // Mikrobiologické recenze. - 1980. - Sv. 44, č. 1 . - S. 83-105. — PMID 6997723 .
25. ↑ Magni G. , Orsomando G. , Raffaelli N. Strukturální a funkční vlastnosti NAD kinázy, klíčového enzymu v biosyntéze NADP.  (anglicky)  // Mini recenze v lékařské chemii. - 2006. - Sv. 6, č. 7 . - S. 739-746. — PMID 16842123 .
26. ↑ Sakuraba H. , Kawakami R. , Ohshima T. První archaální anorganická polyfosfát/ATP-dependentní NAD kináza, z hypertermofilního archaeonu Pyrococcus horikoshii: klonování, exprese a charakterizace.  (anglicky)  // Aplikovaná a environmentální mikrobiologie. - 2005. - Sv. 71, č.p. 8 . - S. 4352-4358. - doi : 10.1128/AEM.71.8.4352-4358.2005 . — PMID 16085824 .
27. ↑ Raffaelli N. , Finaurini L. , Mazzola F. , Pucci L. , Sorci L. , Amici A. , Magni G. Charakterizace kinázy NAD Mycobacterium tuberculosis: funkční analýza enzymu plné délky místně cílenou mutagenezí.  (anglicky)  // Biochemie. - 2004. - Sv. 43, č.p. 23 . - S. 7610-7617. doi : 10.1021 / bi049650w . — PMID 15182203 .
28. ↑ Anderson RM , Bitterman KJ , Wood JG , Medvedik O. , Cohen H. , Lin SS , Manchester JK , Gordon JI , Sinclair DA Manipulace s nukleární cestou záchrany NAD+ oddaluje stárnutí, aniž by se změnila hladina NAD+ v ustáleném stavu.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2002. - Sv. 277, č.p. 21 . - S. 18881-18890. - doi : 10.1074/jbc.M111773200 . — PMID 11884393 .
29. ↑ Billington RA , Travelli C. , Ercolano E. , Galli U. , Roman CB , Grolla AA , Canonico PL , Condorelli F. , Genazzani AA Charakterizace vychytávání NAD v savčích buňkách.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2008. - Sv. 283, č.p. 10 . - S. 6367-6374. - doi : 10.1074/jbc.M706204200 . — PMID 18180302 .
30. ↑ Henderson L.M. Niacin.  (anglicky)  // Každoroční přehled výživy. - 1983. - Sv. 3. - S. 289-307. - doi : 10.1146/annurev.nu.03.070183.001445 . — PMID 6357238 .
31. ↑ 1 2 Rongvaux A. , Andris F. , Van Gool F. , Leo O. Rekonstrukce eukaryotického metabolismu NAD.  (anglicky)  // BioEssays: novinky a recenze v molekulární, buněčné a vývojové biologii. - 2003. - Sv. 25, č. 7 . - S. 683-690. doi : 10.1002 / bies.10297 . — PMID 12815723 .
32. ↑ Ma B. , Pan SJ , Zupancic ML , Cormack BP Asimilace prekurzorů NAD(+) u Candida glabrata.  (anglicky)  // Molekulární mikrobiologie. - 2007. - Sv. 66, č.p. 1 . - S. 14-25. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2007.05886.x . — PMID 17725566 .
33. ↑ Reidl J. , Schlör S. , Kraiss A. , Schmidt-Brauns J. , Kemmer G. , Soleva E. Využití NADP a NAD u Haemophilus influenzae.  (anglicky)  // Molekulární mikrobiologie. - 2000. - Sv. 35, č. 6 . - S. 1573-1581. — PMID 10760156 .
34. ↑ Gerdes SY , Scholle MD , D'Souza M. , Bernal A. , Baev MV , Farrell M. , Kurnasov OV , Daugherty MD , Mseeh F. , Polanuyer BM , Campbell JW , Anantha S. , Chowdhury KY , Chowdhury KY Fonstein MY , Osterman AL Od genetické stopy k cílům antimikrobiálních léků: příklady v biosyntetických drahách kofaktorů.  (anglicky)  // Journal of bacteriology. - 2002. - Sv. 184, č.p. 16 . - S. 4555-4572. — PMID 12142426 .
35. ↑ Senkovich O. , Speed ​​​​H. , Grigorian A. , Bradley K. , Ramarao CS , Lane B. , Zhu G. , Chattopadhyay D. Krystalizace tří klíčových glykolytických enzymů oportunního patogenu Cryptosporidium parvum.  (anglicky)  // Biochimica et biophysica acta. - 2005. - Sv. 1750, č.p. 2 . - S. 166-172. - doi : 10.1016/j.bbapap.2005.04.009 . — PMID 15953771 .
36. ↑ 1 2 3 Smyth LM , Bobalova J. , Mendoza MG , Lew C. , Mutafova-Yambolieva VN Uvolnění beta-nikotinamidadenindinukleotidu po stimulaci postgangliových nervových zakončení v cévách a močovém měchýři.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2004. - Sv. 279, č.p. 47 . - S. 48893-48903. - doi : 10.1074/jbc.M407266200 . — PMID 15364945 .
37. ↑ 1 2 Billington RA , Bruzzone S. , De Flora A. , Genazzani AA , Koch-Nolte F. , Ziegler M. , Zocchi E. Vznikající funkce extracelulárních pyridinových nukleotidů.  (anglicky)  // Molekulární medicína (Cambridge, Mass.). - 2006. - Sv. 12, č. 11-12 . - S. 324-327. - doi : 10.2119/2006–00075.Billington . — PMID 17380199 .
38. ↑ Nomenklatura enzymů, Doporučení pro názvy enzymů od Nomenklaturního výboru Mezinárodní unie biochemie a molekulární biologie (odkaz není k dispozici) . Získáno 6. prosince 2007. Archivováno z originálu 5. prosince 2007. (neurčitý) 
39. ↑ Pohled NiceZyme na ENZYME: EC 1.6.5.3 . Expasy. Získáno 16. prosince 2007. Archivováno z originálu 19. prosince 2007. (neurčitý)
40. ↑ Lesk AM NAD-vazebné domény dehydrogenáz.  (anglicky)  // Současný názor ve strukturální biologii. - 1995. - Sv. 5, č. 6 . - S. 775-783. — PMID 8749365 .
41. ↑ Rao ST , Rossmann MG Srovnání supersekundárních struktur v proteinech.  (anglicky)  // Journal of molekulární biologie. - 1973. - Sv. 76, č.p. 2 . - S. 241-256. — PMID 4737475 .
42. ↑ Goto M. , Muramatsu H. , Mihara H. , Kurihara T. , Esaki N. , Omi R. , Miyahara I. , Hirotsu K. Krystalové struktury Delta1-piperidein-2-karboxylátu/Delta1-pyrrolin-2-karboxylátu reduktáza patřící do nové rodiny NAD(P)H-dependentních oxidoreduktáz: konformační změna, rozpoznání substrátu a stereochemie reakce.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2005. - Sv. 280, č.p. 49 . - S. 40875-40884. - doi : 10.1074/jbc.M507399200 . — PMID 16192274 .
43. ↑ Chi-Huey Wong, GM Whitesides. Enzymy v syntetické organické chemii. - Oxford: Elsevier Science, 1994. - V. 12. - S. 153-154. — 370 s. — (Tetrahedron Organic Chemistry). — ISBN 0080359426 .
44. ↑ Elmar G. Weinhold, Arthur Glasfeld, Andrew D. Ellington a Steven A. Benner. Strukturální determinanty stereospecificity v kvasinkové alkoholdehydrogenáze  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences USA : Scientific journal. - 1991. - Sv. 88 , č. 19 . - S. 8420-8424 . — PMID 1924300 .
45. ↑ Bellamacina CR Nikotinamidový dinukleotidový vazebný motiv: srovnání nukleotidových vazebných proteinů.  (anglicky)  // FASEB journal : oficiální publikace Federace amerických společností pro experimentální biologii. - 1996. - Sv. 10, č. 11 . - S. 1257-1269. — PMID 8836039 .
46. ↑ Carugo O. , Argos P. NADP-dependentní enzymy. I: Zachovaná stereochemie vazby kofaktorů.  (anglicky)  // Proteiny. - 1997. - Sv. 28, č. 1 . - S. 10-28. — PMID 9144787 .
47. ↑ Vickers TJ , Orsomando G. , de la Garza RD , Scott DA , Kang SO , Hanson AD , Beverley SM Biochemická a genetická analýza methylentetrahydrofolát reduktázy v metabolismu a virulenci Leishmania.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 2006. - Sv. 281, č.p. 50 . - S. 38150-38158. - doi : 10.1074/jbc.M608387200 . — PMID 17032644 .
48. ↑ Bakker BM , Overkamp KM , van Maris AJ , Kötter P. , Luttik MA , van Dijken JP , Pronk JT Stechiometrie a kompartmentace metabolismu NADH u Saccharomyces cerevisiae.  (anglicky)  // recenze mikrobiologie FEMS. - 2001. - Sv. 25, č. 1 . - S. 15-37. — PMID 11152939 .
49. ↑ Rich PR Molekulární aparát Keilinova dýchacího řetězce.  (anglicky)  // Transakce Biochemical Society. - 2003. - Sv. 31, č. Pt 6 . - S. 1095-1105. - doi : 10.1042/ . — PMID 14641005 .
50. ↑ Heineke D. , Riens B. , Grosse H. , Hoferichter P. , Peter U. , Flügge UI , Heldt HW Redox Transfer through the Inner Chloroplast Envelope Membrane.  (anglicky)  // Fyziologie rostlin. - 1991. - Sv. 95, č.p. 4 . - S. 1131-1137. — PMID 16668101 .
51. ↑ 12 Nicholls DG; Ferguson SJ Bioenergetika 3  (neopr.) . — 1. - Academic Press , 2002. - ISBN 0-12-518121-3 .
52. ↑ Sistare F.D. , Haynes R.C. Jr. Interakce mezi cytosolickým pyridinnukleotidovým redox potenciálem a glukoneogenezí z laktátu/pyruvátu v izolovaných potkaních hepatocytech. Důsledky pro výzkum působení hormonů.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 1985. - Sv. 260, č.p. 23 . - S. 12748-12753. — PMID 4044607 .
53. ↑ Freitag A., Bock E. Úspora energie u Nitrobacter  (neopr.)  // FEMS Microbiology Letters. - 1990. - T. 66 , č. 1-3 . - S. 157-162 . - doi : 10.1111/j.1574-6968.1990.tb03989.x .
54. ↑ Starkenburg SR , Chain PS , Sayavedra-Soto LA , Hauser L. , Land ML , Larimer FW , Malfatti SA , Klotz MG , Bottomley PJ , Arp DJ , Hickey WJ Sekvence genomu chemolitoautotrofní dusitan-oxidující N5gradiální bakterie NITROB nitrite25gradi .  (anglicky)  // Aplikovaná a environmentální mikrobiologie. - 2006. - Sv. 72, č.p. 3 . - S. 2050-2063. - doi : 10.1128/AEM.72.3.2050-2063.2006 . — PMID 16517654 .
55. ↑ Ziegler M. Nové funkce dlouho známé molekuly. Vznikající role NAD v buněčné signalizaci.  (anglicky)  // European Journal of biochemistry / FEBS. - 2000. - Sv. 267, č.p. 6 . - S. 1550-1564. — PMID 10712584 .
56. ↑ 1 2 Diefenbach J. , Bürkle A. Úvod do metabolismu poly(ADP-ribózy).  (anglicky)  // Buněčné a molekulární biologické vědy: CMLS. - 2005. - Sv. 62, č.p. 7-8 . - S. 721-730. - doi : 10.1007/s00018-004-4503-3 . — PMID 15868397 .
57. ↑ Berger F. , Ramírez-Hernández MH , Ziegler M. Nový život stoletého staříka: signalizační funkce NAD(P).  (anglicky)  // Trendy v biochemických vědách. - 2004. - Sv. 29, č. 3 . - S. 111-118. - doi : 10.1016/j.tibs.2004.01.007 . — PMID 15003268 .
58. ↑ Corda D. , Di Girolamo M. Funkční aspekty proteinové mono-ADP-ribosylace.  (anglicky)  // The EMBO journal. - 2003. - Sv. 22, č. 9 . - S. 1953-1958. - doi : 10.1093/emboj/cdg209 . — PMID 12727863 .
59. ↑ 1 2 Bürkle A. Poly(ADP-ribóza). Nejpropracovanější metabolit NAD+.  (anglicky)  // The FEBS journal. - 2005. - Sv. 272, č.p. 18 . - S. 4576-4589. - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04864.x . — PMID 16156780 .
60. ↑ Seman M. , Adriouch S. , Haag F. , Koch-Nolte F. Ekto-ADP-ribosyltransferázy (ART): objevující se aktéři v buněčné komunikaci a signalizaci.  (anglicky)  // Současná lékařská chemie. - 2004. - Sv. 11, č. 7 . - S. 857-872. — PMID 15078170 .
61. ↑ Chen YG , Kowtoniuk WE , Agarwal I. , Shen Y. , Liu DR LC/MS analýza buněčné RNA odhaluje RNA vázanou na NAD.  (anglicky)  // Chemická biologie přírody. - 2009. - Sv. 5, č. 12 . - S. 879-881. - doi : 10.1038/nchembio.235 . — PMID 19820715 .
62. ↑ Guse AH Biochemie, biologie a farmakologie cyklické adenosindifosforibózy (cADPR).  (anglicky)  // Současná lékařská chemie. - 2004. - Sv. 11, č. 7 . - S. 847-855. — PMID 15078169 .
63. ↑ Guse AH Regulace kalciové signalizace pomocí druhého posla cyklické adenosindifosforibózy (cADPR).  (anglicky)  // Současná molekulární medicína. - 2004. - Sv. 4, č. 3 . - S. 239-248. — PMID 15101682 .
64. ↑ Guse AH Funkce druhého posla a vztah mezi strukturou a aktivitou cyklické adenosindifosforibózy (cADPR).  (anglicky)  // The FEBS journal. - 2005. - Sv. 272, č.p. 18 . - S. 4590-4597. - doi : 10.1111/j.1742-4658.2005.04863.x . — PMID 16156781 .
65. ↑ North BJ , Verdin E. Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases.  (anglicky)  // Genome biology. - 2004. - Sv. 5, č. 5 . - S. 224. - doi : 10.1186/cz-2004-5-5-224 . — PMID 15128440 .
66. ↑ Blander G. , Guarente L. Rodina proteinových deacetyláz Sir2.  (anglicky)  // Annual review of biochemistry. - 2004. - Sv. 73. - S. 417-435. - doi : 10.1146/annurev.biochem.73.011303.073651 . — PMID 15189148 .
67. ↑ Trapp J. , Jung M. Role NAD+ dependentních histondeacetyláz (sirtuinů) ve stárnutí.  (eng.)  // Současné cíle v oblasti drog. - 2006. - Sv. 7, č. 11 . - S. 1553-1560. — PMID 17100594 .
68. ↑ Wilkinson A. , Day J. , Bowater R. Bakteriální DNA ligázy.  (anglicky)  // Molekulární mikrobiologie. - 2001. - Sv. 40, č. 6 . - S. 1241-1248. — PMID 11442824 .
69. ↑ Schär P. , Herrmann G. , Daly G. , Lindahl T. Nově identifikovaná DNA ligáza Saccharomyces cerevisiae zapojená do RAD52-nezávislé opravy dvouřetězcových zlomů DNA.  (anglicky)  // Genes & development. - 1997. - Sv. 11, č. 15 . - S. 1912-1924. — PMID 9271115 .
70. ↑ Ziegler M. , Niere M. opět povrchy NAD+.  (anglicky)  // The Biochemical journal. - 2004. - Sv. 382, č.p. Pt 3 . — P.e5–6. - doi : 10.1042/BJ20041217 . — PMID 15352307 .
71. ↑ Koch-Nolte F. , Fischer S. , Haag F. , Ziegler M. Kompartmentace signalizace závislé na NAD+.  (anglicky)  // FEBS dopisy. - 2011. - Sv. 585, č.p. 11 . - S. 1651-1656. - doi : 10.1016/j.febslet.2011.03.045 . — PMID 21443875 .
72. ↑ Yamboliev IA , Smyth LM , Durnin L. , Dai Y. , Mutafova-Yambolieva VN Skladování a sekrece beta-NAD, ATP a dopaminu v buňkách potkaního feochromocytomu PC12 diferencovaného NGF.  (anglicky)  // The European Journal of neuroscience. - 2009. - Sv. 30, č. 5 . - S. 756-768. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2009.06869.x . — PMID 19712094 .
73. ↑ Durnin L. , Dai Y. , Aiba I. , Shuttleworth CW , Yamboliev IA , Mutafova-Yambolieva VN Uvolňování, neuronální účinky a odstranění extracelulárního β-nikotinamidadenindinukleotidu (β-NAD⁺) v mozku potkana.  (anglicky)  // The European Journal of neuroscience. - 2012. - Sv. 35, č. 3 . - S. 423-435. doi : 10.1111 / j.1460-9568.2011.07957.x . — PMID 22276961 .
74. ↑ Breen LT , Smyth LM , Yamboliev IA , Mutafova-Yambolieva VN beta-NAD je nový nukleotid uvolňovaný při stimulaci nervových zakončení v detruzoru lidského močového měchýře.  (anglicky)  // American Journal of physiology. renální fyziologie. - 2006. - Sv. 290, č.p. 2 . - S. 486-495. - doi : 10.1152/ajprenal.00314.2005 . — PMID 16189287 .
75. ↑ 1 2 Mutafova-Yambolieva VN , Hwang SJ , Hao X. , Chen H. , Zhu MX , Wood JD , Ward SM , Sanders KM Beta-nikotinamid adenindinukleotid je inhibiční neurotransmiter ve viscerálních hladkých svalech.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2007. - Sv. 104, č.p. 41 . - S. 16359-16364. - doi : 10.1073/pnas.0705510104 . — PMID 17913880 .
76. ↑ 1 2 Hwang SJ , Durnin L. , Dwyer L. , Rhee PL , Ward SM , Koh SD , ​​​​Sanders KM , Mutafova-Yambolieva VN β-nikotinamid adenin dinukleotid je enterický inhibiční neurotransmiter v tlustém střevě člověka a primátů.  (anglicky)  // Gastroenterology. - 2011. - Sv. 140, č.p. 2 . - S. 608-617. - doi : 10.1053/j.gastro.2010.09.039 . — PMID 20875415 .
77. ↑ Ušetřete AA NAD+ a vitamín B3: od metabolismu k terapiím.  (anglicky)  // The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. - 2008. - Sv. 324, č.p. 3 . - S. 883-893. doi : 10.1124 / jpet.107.120758 . — PMID 18165311 .
78. ↑ Khan JA , Forouhar F. , Tao X. , Tong L. Metabolismus nikotinamidadenindinukleotidu jako atraktivní cíl pro objevování léků.  (anglicky)  // Odborný názor na terapeutické cíle. - 2007. - Sv. 11, č. 5 . - S. 695-705. - doi : 10.1517/14728222.11.5.695 . — PMID 17465726 .
79. ↑ Kaneko S. , Wang J. , Kaneko M. , Yiu G. , Hurrell JM , Chitnis T. , Khoury SJ , He Z. Ochrana axonální degenerace zvýšením hladin nikotinamid adenindinukleotidu v experimentálních modelech autoimunitní encefalomyelitidy.  (anglicky)  // The Journal of neuroscience : oficiální časopis společnosti Society for Neuroscience. - 2006. - Sv. 26, č. 38 . - S. 9794-9804. - doi : 10.1523/JNEUROSCI.2116-06.2006 . — PMID 16988050 .
80. ↑ Swerdlow RH Je NADH účinný při léčbě Parkinsonovy choroby?  (anglicky)  // Drogy a stárnutí. - 1998. - Sv. 13, č. 4 . - S. 263-268. — PMID 9805207 .
81. ↑ Timmins GS , Deretic V. Mechanismy účinku isoniazidu.  (anglicky)  // Molekulární mikrobiologie. - 2006. - Sv. 62, č.p. 5 . - S. 1220-1227. - doi : 10.1111/j.1365-2958.2006.05467.x . — PMID 17074073 .
82. ↑ Rawat R. , Whitty A. , Tonge PJ Adukt isoniazid-NAD je pomalý, pevně se vážící inhibitor InhA, enoylreduktázy Mycobacterium tuberculosis: afinita k aduktu a léková rezistence.  (anglicky)  // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Sv. 100, č. 24 . - S. 13881-13886. - doi : 10.1073/pnas.2235848100 . — PMID 14623976 .
83. ↑ Argyrou A. , Vetting MW , Aladegbami B. , Blanchard JS Mycobacterium tuberculosis dihydrofolátreduktáza je cílem pro isoniazid.  (anglicky)  // Strukturální a molekulární biologie přírody. - 2006. - Sv. 13, č. 5 . - S. 408-413. doi : 10.1038 / nsmb1089 . — PMID 16648861 .
84. ↑ Gomes AP , Price NL , Ling AJ , Moslehi JJ , Montgomery MK , Rajman L. , White JP , Teodoro JS , Wrann CD , Hubbard BP , Mercken EM , Palmeira CM , de Cabo R. , Rolo AP , Turner N. Bell EL , Sinclair DA Klesající NAD(+) vyvolává pseudohypoxický stav narušující jaderně-mitochondriální komunikaci během stárnutí.  (anglicky)  // Cell. - 2013. - Sv. 155, č.p. 7 . - S. 1624-1638. - doi : 10.1016/j.cell.2013.11.037 . — PMID 24360282 .
85. ↑ 1 2 Pankiewicz KW , Patterson SE , Black PL , Jayaram HN , Risal D. , Goldstein BM , Stuyver LJ , Schinazi RF Cofactor napodobují jako selektivní inhibitory NAD-dependentní inosinmonofosfátdehydrogenázy (IMPDH) – hlavní terapeutický cíl.  (anglicky)  // Současná lékařská chemie. - 2004. - Sv. 11, č. 7 . - S. 887-900. — PMID 15083807 .
86. ↑ Franchetti P. , Grifantini M. Nukleosidové a nenukleosidové inhibitory IMP dehydrogenázy jako protinádorová a antivirová činidla.  (anglicky)  // Současná lékařská chemie. - 1999. - Sv. 6, č. 7 . - S. 599-614. — PMID 10390603 .
87. ↑ Kim EJ , Um SJ SIRT1: role ve stárnutí a rakovině.  (anglicky)  // BMB hlásí. - 2008. - Sv. 41, č. 11 . - S. 751-756. — PMID 19017485 .
88. ↑ Valenzano DR , Terzibasi E. , Genade T. , Cattaneo A. , Domenici L. , Cellerino A. Resveratrol prodlužuje životnost a zpomaluje nástup markerů souvisejících s věkem u obratlovců s krátkou životností.  (anglicky)  // Současná biologie : CB. - 2006. - Sv. 16, č. 3 . - S. 296-300. - doi : 10.1016/j.cub.2005.12.038 . — PMID 16461283 .
89. ↑ Howitz KT , Bitterman KJ , Cohen HY , Lamming DW , Lavu S. , Wood JG , Zipkin RE , Chung P. , Kisielewski A. , Zhang LL , Scherer B. , Sinclair DA Aktivátory malých molekul sirtuinů prodlužují životnost Saccharomyces  (anglicky)  // Nature. - 2003. - Sv. 425, č.p. 6954 . - S. 191-196. - doi : 10.1038/nature01960 . — PMID 12939617 .
90. ↑ Wood JG , Rogina B. , Lavu S. , Howitz K. , Helfand SL , Tatar M. , Sinclair D. Sirtuinové aktivátory napodobují kalorickou restrikci a zpomalují stárnutí u metazoanů.  (anglicky)  // Nature. - 2004. - Sv. 430, č.p. 7000 _ - S. 686-689. - doi : 10.1038/nature02789 . — PMID 15254550 .
91. ↑ Rizzi M. , Schindelin H. Strukturní biologie enzymů zapojených do NAD a biosyntézy kofaktoru molybdenu.  (anglicky)  // Současný názor ve strukturální biologii. - 2002. - Sv. 12, č. 6 . - S. 709-720. — PMID 12504674 .
92. ↑ Begley TP , Kinsland C. , Mehl RA , Osterman A. , Dorrestein P. Biosyntéza nikotinamidadenindinukleotidů v bakteriích.  (anglicky)  // Vitamíny a hormony. - 2001. - Sv. 61. - S. 103-119. — PMID 11153263 .
93. ↑ A. Harden, W. J. Young. Alkoholový kvas kvasnicového džusu Část II. -- Koferment kvasnicového džusu  (anglicky)  // Proceedings of the Royal Society of London  : journal. - 1906. - 24. říjen ( sv. 78, řada B, Obsahující články biologického charakteru , č. 526 ). - str. 369-375 . — .
94. ↑ Fermentace cukrů a fermentačních enzymů (PDF). Nobelova přednáška, 23. května 1930 . Šlechtická nadace. Získáno 30. září 2007. Archivováno z originálu 27. září 2007. (neurčitý)
95. ↑ Warburg Otto , Christian Walter. Pyridin, der wasserstoffübertragende Bestandteil von Gärungsfermenten  (anglicky)  // Helvetica Chimica Acta. - 1936. - Sv. 19 , č. 1 . -P.E79- E88 . — ISSN 0018-019X . - doi : 10.1002/hlca.193601901199 .
96. ↑ Elvehjem CA, Madden RJ, Strong FM, Woolley DW Izolace a identifikace faktoru proti černému jazyku  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 1938. - Sv. 123 , č. 1 . - S. 137-149 .
97. ↑ Axelrod AE, Madden RJ, Elvehjem CA Vliv nedostatku kyseliny nikotinové na obsah koenzymu I v živočišných tkáních  //  J. Biol. Chem.  : deník. - 1939. - Sv. 131 , č.p. 1 . - str. 85-93 .
98. ↑ KORNBERG A. Účast anorganického pyrofosfátu na reverzibilní enzymatické syntéze difosfopyridinového nukleotidu.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 1948. - Sv. 176, č.p. 3 . - S. 1475. - PMID 18098602 .
99. ↑ Friedkin M. , Lehninger AL Esterifikace anorganického fosfátu spojeného s transportem elektronů mezi dihydrodifosfopyridinovým nukleotidem a kyslíkem.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 1949. - Sv. 178, č.p. 2 . - S. 611-644. — PMID 18116985 .
100. ↑ PREISS J. , HANDLER P. Biosyntéza difosfopyridinového nukleotidu. I. Identifikace meziproduktů.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 1958. - Sv. 233, č.p. 2 . - S. 488-492. — PMID 13563526 .
101. ↑ PREISS J. , HANDLER P. Biosyntéza difosfopyridinového nukleotidu. II. Enzymatické aspekty.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 1958. - Sv. 233, č.p. 2 . - S. 493-500. — PMID 13563527 .
102. ↑ CHAMBON P. , WEILL JD , MANDEL P. Nikotinamidová mononukleotidová aktivace nového jaderného enzymu syntetizujícího polyadenylové kyseliny závislé na DNA.  (anglicky)  // Biochemické a biofyzikální výzkumné komunikace. - 1963. - Sv. 11. - S. 39-43. — PMID 14019961 .
103. ↑ Clapper DL , Walseth TF , Dargie PJ , Lee HC Pyridinové nukleotidové metabolity stimulují uvolňování vápníku z mikrosomů vajíček mořského ježka znecitlivěných na inositol trisfosfát.  (anglicky)  // The Journal of biologické chemie. - 1987. - Sv. 262, č.p. 20 . - S. 9561-9568. — PMID 3496336 .
104. ↑ Imai S. , Armstrong CM , Kaeberlein M. , Guarente L. Protein pro umlčení transkripce a dlouhověkost Sir2 je NAD-dependentní histondeacetyláza.  (anglicky)  // Nature. - 2000. - Sv. 403, č.p. 6771 . - S. 795-800. - doi : 10.1038/35001622 . — PMID 10693811 .

Literatura

• David E. Metzler. Biochemie: Chemické reakce živých buněk. — 2. vydání. - Academic Press, 2003. - Svazek 2. - 1973 s. - ISBN 978-0-1249-2541-0 .
• David L. Nelson, Michael M. Cox. Lehningerovy principy biochemie. — Páté vydání. — New York: WH Freeman and company, 2008. — 1158 s. - ISBN 978-0-7167-7108-1 .
• Campbell NA, Reece JB, Urry LA a biologie. 9. vyd. - Benjamin Cummings, 2011. - 1263 s. — ISBN 978-0-321-55823-7 .
• Kolman J., Ryom K.-G. Vizuální biochemie. - 4. vyd. - M . : BINOM. Vědomostní laboratoř, 2012. - 469 s. - ISBN 978-5-9963-0620-6 .
• Biologická chemie se cvičeními a úkoly / Ed. S. E. Severina. - M. : Nakladatelská skupina "GEOTAR-Media", 2011. - 624 s.

Slovníky a encyklopedie	Skvělý norský Britannica (online) Brockhaus
V bibliografických katalozích	LNB : 000282878