| kvetiapin | |
|---|---|
| kvetiapinum | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC | 2-(2-(4-dibenzo[b,f][1,4]thiazepin-11-yl-1-piperazinyl)-ethoxy)-ethanol (včetně ve formě soli - fumarát (2:1)) . |
| Hrubý vzorec | C21H25N3O2S _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 383,5 |
| CAS | 111974-69-7 |
| PubChem | 5002 |
| drogová banka | 01224 |
| Sloučenina | |
| Klasifikace | |
| Pharmacol. Skupina | neuroleptika , atypická antipsychotika |
| ATX | N05AH04 |
| MKN-10 | Ž 20 , Ž 21 , Ž 22 , Ž 23 , Ž 25 , Ž 29 , Ž 30 , Ž 31 , Ž 32 [1] |
| Lékové formy | |
| tablety (25, 50, 100, 200, 300, 400 mg) | |
| Ostatní jména | |
|
Quetiapin IR: Seroquel, Ketilept, Quentiax, Lakvel, Gedonin, Ketiap, Kutipin, Nantarid, Quetiron Quetiapin XR: Seroquel Prolong, Quentiax SR |
|
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Kvetiapin je atypické neuroleptikum používané k léčbě chronické a akutní schizofrenie s produktivními i negativními příznaky, k léčbě bipolární afektivní poruchy , velké depresivní poruchy (v kombinaci s antidepresivy ) a některých dalších duševních chorob . Kvetiapin není v léčbě produktivních symptomů o nic méně účinný než typická antipsychotika , ale způsobuje mnohem méně vedlejších účinků (jako jsou zejména extrapyramidové poruchy a zvýšené hladiny prolaktinu ) [1] . Antipsychotická aktivita tohoto léku je srovnatelná s aktivitou haloperidolu [2] .
Kvetiapin má antagonistické účinky na velké množství receptorů neurotransmiterů v mozku. Má afinitu k serotoninovým (5HT 1A a 5HT 2 ), dopaminovým (D 1 a D 2 ) , histaminovým (H 1 ) a adrenergním (A α1 a A α2 ) receptorům; je to silnější inhibitor 5-HT 2 receptorů v mozku než dopamin D 1 a D 2 . Má také vysokou afinitu k histaminergním H1 a a1 -adrenergním receptorům a nižší afinitu k a2 - adrenergním receptorům . Nemá výraznou afinitu k muskarinovým cholinergním , benzodiazepinovým a GABA receptorům.
Antipsychotické a vzácné extrapyramidové účinky látky jsou pravděpodobně způsobeny zvláštní kombinací antagonistických účinků na receptory.
Ospalost při užívání kvetiapinu je způsobena jeho vysokou afinitou k histaminovým (H 1 ) receptorům. Podobně případy ortostatické hypotenze během vysokých dávek léku mohou být způsobeny jeho poměrně vysokou afinitou k ai - adrenergním receptorům.
Studie na zvířatech zaměřené na identifikaci možných extrapyramidových příznaků prokázaly velmi mírnou katalepsii u kvetiapinu v dávkách, které účinně blokují dopaminové D2 receptory . Kvetiapin působí selektivně na mezolimbický systém . Svědčí o tom jeho schopnost selektivně snižovat frekvenci výbojů mezolimbických neuronů A 10 ve srovnání s nigrostriatálními neurony A 9 (účastnících se motorické funkce). Tři placebem kontrolované studie, včetně studie s širokým rozsahem dávek kvetiapinu (od 75 do 750 mg denně), neprokázaly žádný rozdíl mezi skupinou s kvetiapinem a placebem ve frekvenci extrapyramidových příznaků nebo v užívání souběžných cholinergik.
Ve studii 302 pacientů s akutními manickými stavy bylo prokázáno, že kvetiapin je pacienty lépe tolerován než haloperidol a je účinnější [3] .
Kvetiapin v kombinaci se stabilizátory nálady zabraňuje recidivám manických a depresivních epizod u bipolární poruchy typu I; zvláště výrazné je riziko rozvoje epizody deprese [4] .
Klinické studie prokázaly, že lék je účinný při užívání 2krát denně. To potvrzuje skutečnost, že podle údajů PET přetrvává účinek kvetiapinu na 5-HT 2 a D 2 receptory až 12 hodin [5] .
SáníPři perorálním podání se kvetiapin dobře vstřebává. Příjem potravy významně neovlivňuje biologickou dostupnost kvetiapinu. Maximální koncentrace v krevní plazmě je pozorována po 1,5 hodině.
RozděleníKvetiapin se přibližně z 83 % váže na plazmatické proteiny. Zdánlivý distribuční objem kvetiapinu je 10±4 l/kg.
MetabolismusKvetiapin je rozsáhle metabolizován v játrech; hlavní způsoby biotransformace jsou sulfoxidace a oxidace. In vitro bylo zjištěno, že hlavním enzymem metabolismu kvetiapinu je CYP3A4. systémy cytochromu P 450 . Hlavní výsledné metabolity nemají výraznou farmakologickou aktivitu.
Kvetiapin a jeho metabolity jsou slabými inhibitory izoenzymů cytochromu P 450 u lidí pouze v koncentracích 10–50krát vyšších, než jsou koncentrace pozorované po konvenčních účinných dávkách u lidí. Na základě těchto studií in vitro se zdá nepravděpodobné, že by současné podávání kvetiapinu s jinými léčivými přípravky vedlo ke klinicky významné lékové inhibici metabolismu jiného léku zprostředkovaného cytochromem P 450 .
chovT 1/2 je přibližně 7 hodin. Po perorálním podání jedné dávky kvetiapinu značeného14C se méně než 5 % podaného množství vyloučí v nezměněné podobě . Přibližně 73 % metabolitů se vylučuje močí a 21 % stolicí.
Farmakokinetika kvetiapinu je v rozmezí terapeutických dávek lineární a nemá žádné významné rozdíly mezi pohlavími nebo rasami.
Farmakokinetika ve speciálních klinických situacíchPrůměrná clearance kvetiapinu u starších pacientů je o 30–50 % nižší než clearance pozorovaná u pacientů ve věku 18 až 65 let.
Průměrná plazmatická clearance kvetiapinu byla snížena přibližně o 25 % u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin ( clearance kreatininu nižší než 30 ml/min/1,73 m²) a u pacientů s poškozením jater ( kompenzovaná alkoholická cirhóza
Kvetiapin lze použít k dlouhodobé antirelapsové léčbě u starších pacientů a u pacientů s terapeutickou rezistencí [8] .
Přecitlivělost na kteroukoli složku léku.
Onemocnění krvetvorného systému (dnes i v minulosti), diabetes mellitus , poruchy funkce jater a ledvin, hypertyreóza [8] .
Současné podávání s inhibitory cytochromu P 450 3A4, jako jsou inhibitory HIV proteázy, azolová antimykotika, erytromycin , klarithromycin a nefazodon .
Použití během těhotenství a kojeníStudie bezpečnosti a účinnosti kvetiapinu u těhotných žen nebyly provedeny. Kvetiapin by proto měl být během těhotenství podáván pouze v případě, že očekávaný přínos převáží potenciální riziko.
Není známo, do jaké míry je kvetiapin vylučován do mateřského mléka. Pokud je nutné předepsat kvetiapin během kojení , kojení by mělo být přerušeno. V experimentálních studiích nebyly zjištěny žádné mutagenní, klastogenní nebo teratogenní účinky kvetiapinu.
V experimentálních studiích na zvířatech byl prokázán účinek kvetiapinu na plodnost (snížení mužské plodnosti, pseudogravidita, prodloužení období mezi dvěma říjemi, prodloužení prekoitálního intervalu a snížení frekvence březosti), ale získané údaje nelze přímo přenést na člověka, protože existují specifické rozdíly v hormonální kontrole reprodukce.
Podle některých odhadů je kvetiapin z hlediska bezpečnostních parametrů nejpříznivějším lékem mezi atypickými antipsychotiky. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky jsou sedace , ospalost , ortostatická hypotenze , závratě, dyspepsie , tedy relativně mírné projevy, obvykle zastavené snížením dávky léku. [9] .
Následují nežádoucí účinky, které se vyskytly u pacientů užívajících kvetiapin v placebem kontrolovaných studiích častěji než při užívání placeba .
Seznam možných vedlejších účinkůKromě toho byly při užívání kvetiapinu hlášeny vzácné případy neuroleptického maligního syndromu .
Během léčby kvetiapinem bylo pozorováno mírné zvýšení cholesterolu a sérových triglyceridů .
Během období léčby kvetiapinem dochází k mírnému na dávce závislému poklesu hladiny hormonů štítné žlázy , zejména celkového a volného T4 . Maximální pokles celkového a volného T4 byl registrován ve 2. a 4. týdnu terapie kvetiapinem, bez dalšího poklesu hormonálních hladin při dlouhodobé léčbě. Nebyly zjištěny žádné známky klinicky významných změn hladin hormonu stimulujícího štítnou žlázu. Téměř ve všech případech se hladina celkového a volného T4 po přerušení léčby kvetiapinem vrátila na výchozí hodnoty, bez ohledu na délku léčby.
Kvetiapin, stejně jako jiná antipsychotika, může způsobit prodloužení QT intervalu , ale v klinických studiích nebyl nalezen žádný vztah mezi kvetiapinem a trvalým prodloužením QT intervalu.
Kvetiapin má signifikantně nižší riziko klinicky významného váhového přírůstku než klozapin a olanzapin (léky, které rovněž patří do skupiny atypických antipsychotik), ale významně vyšší než atypická antipsychotika ziprasidon a aripiprazol [11] . Po roce léčby tímto lékem je přírůstek hmotnosti v průměru 2,2 kg. [12]
Nárůst hmotnosti při užívání antipsychotik je úzce spojen s hyperglykémií , inzulinovou rezistencí a rozvojem diabetes mellitus [12] . Spolu s klozapinem a olanzapinem je kvetiapin ve srovnání s jinými antipsychotiky nejčastější příčinou diabetu [13] .
Kromě diabetes mellitus se předpokládá, že důsledky obezity vyvolané antipsychotiky zahrnují zvýšené riziko ischemické choroby srdeční , arteriální hypertenze , rakoviny , osteoartrózy , spánkové apnoe [14] , cholelitiázy , infarktu myokardu a mrtvice [15] .
V experimentech na zvířatech bylo prokázáno, že dlouhodobé užívání kvetiapinu může nepříznivě ovlivnit kognitivní funkce. Během experimentu byli dospělí potkani smícháni s kvetiapinem v pitné vodě po dobu 30 nebo 90 dnů (25 mg/kg/den). Postupem času byla u potkanů laboratorně zaznamenána řada mozkových poruch, včetně poruch spojených s BDNF , což bylo doprovázeno horšími výsledky v testech na rozpoznávání nových objektů [16] .
Kvetiapin neovlivňuje farmakokinetiku lithia .
Lék neovlivňuje metabolismus antipyrinu .
Současné podávání kvetiapinu a fenytoinu (induktor mikrozomálních jaterních enzymů) vede ke zvýšení clearance kvetiapinu. Při současném podávání kvetiapinu a fenytoinu (nebo jiných induktorů jaterních enzymů, jako je karbamazepin , barbituráty , rifampicin ), může být tedy nutné zvýšit dávku kvetiapinu. V souladu s tím může být vyžadováno snížení dávky tohoto léku, když je fenytoin zrušen a nahrazen lékem, který neindukuje mikrozomální jaterní enzymy (například valproát sodný ).
Farmakokinetika kvetiapinu se při současném podávání s risperidonem nebo haloperidolem významně nemění . Současné užívání kvetiapinu a thioridazinu však vede ke zvýšení clearance kvetiapinu.
Současné podávání kvetiapinu a antidepresiv: imipramin (známý jako inhibitor CYP2D6) nebo fluoxetin (známý jako inhibitor CYP3A4 a CYP2D6) významně neovlivnily farmakokinetiku kvetiapinu.
CYP3A4 je klíčovým enzymem v metabolismu kvetiapinu. Při současném podávání kvetiapinu se systémovým podáváním potenciálních inhibitorů CYP3A4 (jako je ketokonazol nebo erytromycin ) se doporučuje opatrnost.
Při jednorázové dávce 2 mg lorazepamu při užívání kvetiapinu v dávce 250 mg 2krát denně je clearance lorazepamu snížena asi o 20 %.
Kvetiapin snižuje účinek levodopy a agonistů dopaminu [8] .
U pacientů užívajících kvetiapin byly hlášeny falešně pozitivní screeningové testy na metadon a tricyklická antidepresiva pomocí enzymové imunoanalýzy . Pro potvrzení výsledků screeningu se doporučuje chromatografie.
Opatrnosti je třeba při užívání s jinými léky, které ovlivňují centrální nervový systém, stejně jako s alkoholem.
Grapefruitová šťáva se při léčbě kvetiapinem nedoporučuje [17] .
O předávkování kvetiapinem je málo informací. Při užívání kvetiapinu ve fázi klinických studií v dávce přesahující 10 g nebyla zaznamenána žádná úmrtí, všichni pacienti se uzdravili bez následků. Během klinického používání léku byly velmi vzácně hlášeny případy předávkování kvetiapinem při izolovaném použití, které mělo za následek smrt, kóma nebo nebezpečné prodloužení QT segmentu.
Obecně jsou příznaky předávkování způsobeny zvýšením známých farmakologických účinků léku – ospalost, sedace, tachykardie a hypotenze.
LéčbaPro kvetiapin není známo žádné specifické antidotum.
Je nezbytné kontinuální sledování a udržování vitálních funkcí (respirace a oběh), stejně jako symptomatická terapie. Je třeba pokračovat v pečlivém lékařském dohledu a sledování až do úplného odstranění příznaků předávkování lékem.
Při léčbě předávkování je třeba vzít v úvahu možnost, že pacient užívá několik léků současně.
Při léčbě kvetiapinem je nežádoucí provádět práce vyžadující rychlou reakci; nedoporučuje se ani konzumace alkoholických nápojů [8] .
Na začátku terapie kvetiapinem se doporučuje pomalu zvyšovat dávku vzhledem k riziku přechodného zvýšení jaterních enzymů , možnosti závratí a ortostatické hypotenze [8] .
Ve srovnání s jinými atypickými antipsychotiky je kvetiapin nejčastěji užíván rekreačně . Existují důkazy, že z hlediska frekvence zneužívání je kvetiapin užíván více než všechna ostatní atypická antipsychotika dohromady. Bylo pozorováno, že kvetiapin může být smíchán s jinými léky na předpis a pouličními drogami nebo použit samostatně k dosažení psychoaktivního účinku. Zneužívání kvetiapinu se rozšířilo zejména v amerických věznicích, což lze vysvětlit obtížnou dostupností jiných psychoaktivních látek v těchto místech. Téměř všichni uživatelé kvetiapinu mají v anamnéze závislost na alkoholu nebo drogách [18] .
Uživatelé kvetiapinu obvykle uvádějí, že pociťují příjemnou sedaci z účinku drogy. I když není jasné, jaký přesně neurobiologický mechanismus vytváří potenciál pro zneužívání kvetiapinu, vědci se přiklánějí k názoru, že prvořadý je antihistaminový účinek. Kvetiapin je příznivě srovnatelný s jinými atypickými antipsychotiky, která mají rovněž silný antihistaminový účinek, s nízkým počtem extrapyramidových nežádoucích účinků a také s nízkým účinkem na dopaminové receptory. Dysforie vyvolaná antipsychotiky spojená s účinky této třídy psychofarmak na dopaminové D 1 a D 2 receptory zjevně snižuje možnost zneužívání antipsychotik a činí je méně atraktivními pro rekreační použití [19] .
Kvetiapin je syntetizován z dibenzothiazepinonu. Nejprve se na tento laktam působí oxychloridem fosforečným , čímž se získá chlorem substituovaný dibenzothiazepin , do kterého se nukleofilní substituční reakcí zavede piperazinový postranní řetězec :
Společnost Seroquel (quetiapin) AstraZeneca zaplatila v roce 2010 520 milionů dolarů za urovnání případu podvodu. Společnost byla obviněna z nezákonného prodeje Seroquelu dětem, starším lidem, veteránům a vězňům pro indikace neschválené FDA , včetně agrese, Alzheimerovy choroby , nekontrolovatelného hněvu, úzkosti, poruchy pozornosti s hyperaktivitou , poruch nálady (včetně deprese), posttraumatická stresová porucha a nespavost . Společnost doporučila Seroquel na předpis lékařům, kteří obvykle psychotické pacienty neléčí, a některým z nich zaplatila provize. Ostatním lékařům společnost zaplatila drahé cesty do středisek, aby je povzbudila k předepisování léku pro neschválené indikace [20] .
Společnost utajila údaje o vedlejších účincích seroquelu. V roce 1999 tak AstraZeneca prezentovala data na konferenci Americké psychiatrické asociace a na psychiatrické konferenci v Evropě ; závěry těchto zpráv ukázaly, že seroquel pomáhá psychotickým pacientům zhubnout. Tento závěr je založen na studii sponzorované společností AstraZeneca, kterou provedl chicagský psychiatr, který zkoumal zprávy od 65 pacientů, kteří byli převedeni na Seroquel. Dokumenty však ukazují, že AstraZeneca metodám tohoto psychiatra plně nedůvěřovala a chovala se k němu bez hluboké úcty. Již v roce 1997 studie nazvaná „Study 15“ zjistila, že seroquel způsobuje klinicky nebezpečné přibírání na váze – ale údaje z této studie společnost skryla. Podrobnosti studie 15 byly objeveny v soudních případech, které naznačovaly, že seroquel způsobil nárůst hmotnosti, hyperglykémii a diabetes u tisíců pacientů, kteří jej užívali [21] .