Proteazom

Proteazom (z anglického  protease  - proteinase a latinského  soma  - body) je multiproteinový komplex , který ničí nepotřebné nebo defektní proteiny pomocí proteolýzy ( chemická reakce , při které dochází k přerušení peptidových vazeb ) na krátké peptidy (4-25 aminokyselinových zbytků). Tyto peptidy lze následně rozložit na jednotlivé aminokyseliny [1] [2] . Proteazomy jsou přítomny v buňkách eukaryot , archaea a některých bakterií . V eukaryotických buňkách se proteazomy nacházejí jak v jádře , tak v cytoplazmě [3] . Za účasti proteazomu dochází k degradaci 80–90 % intracelulárních proteinů [2] . Aby mohl být cílový protein štěpen proteazomem, musí být označen připojením malého ubikvitinového proteinu k němu . Ubikvitinová adiční reakce je katalyzována enzymy ubikvitin ligázami . Připojení první molekuly ubikvitinu k proteinu slouží jako signál pro ubikvitinové ligázy k dalšímu připojení molekul ubikvitinu. V důsledku toho je k proteinu připojen polyubikvitinový řetězec, který se váže na proteazom a zajišťuje štěpení cílového proteinu [1] [2] . Obecně se celý tento systém nazývá degradace proteinů závislá na ubikvitinu [4] .

Degradace proteasomálních proteinů je důležitá pro mnoho buněčných procesů, včetně buněčného cyklu , regulace genové exprese a reakce na oxidační stres [5] . V roce 2004 byli Aaron Ciechanover , Avram Hershko a Irwin Rose oceněni Nobelovou cenou za chemii „za objev degradace proteinu závislého na ubiquitinu“ [6] .

Historie objevů

Před objevem systému degradace proteinů závislého na ubikvitinu se věřilo, že k degradaci proteinů v buňce dochází hlavně díky lysozomům . Lysozomy jsou membranózní organely s kyselým vnitřkem obsahujícím proteázy . Jsou schopny využít exogenní proteiny zachycené buňkou během endocytózy , proteiny spojené s membránami a poškozenými organelami [1] [2] . V roce 1977 však Alfred Goldberg prokázal existenci ATP - dependentního proteinového degradačního systému v retikulocytech , kterým chybí lysozomy [7] . To naznačuje, že existuje alespoň jeden další mechanismus intracelulárního štěpení proteinů. V roce 1978 se ukázalo, že odpovídající proteáza se skládá z několika typů polypeptidových řetězců [8] . Kromě toho byla při studiu posttranslačních modifikací histonů nalezena neočekávaná kovalentní modifikace: přidání C-koncového ubikvitin glycinového zbytku , malého proteinu s neznámou funkcí , k postrannímu řetězci lysinu v histonu [9 ] . Bylo zjištěno, že dříve popsaný ATP-dependentní proteolytický faktor 1 a ubikvitin jsou stejný protein [10] . Následně byl ATP-dependentní proteinový komplex zodpovědný za ubikvitinem zprostředkovanou degradaci proteinu izolován z buněčného lyzátu a nazván 26S proteazom [11] [12] .

Velká část rané práce, která by nakonec vedla k objevu systému degradace proteinů proteazomu, byla provedena koncem 70. a začátkem 80. let v laboratoři Avrama Hershka na Technionu , kde byl Aaron Ciechanover postgraduálním studentem. Hershko vyvinul klíčové koncepční myšlenky během roku práce v laboratoři Irvinga Rose , ačkoli Rose následně jeho roli v objevu bagatelizoval [13] . Všichni tři se podělili o Nobelovu cenu za chemii v roce 2004 za objev tohoto systému.

Ačkoli data z elektronového mikroskopu naznačující, že struktura proteazomu se skládá z několika prstenců naskládaných do sloupce, byla k dispozici již v polovině 80. let [14] , první struktura jádrové části proteazomu sestavená na základě rentgenové difrakce údaje byly získány až v roce 1994 [15] .

Struktura

Složky proteazomu jsou často pojmenovány podle jejich sedimentačních koeficientů ve swedbergs (označených písmenem S). Proteazom aktivní při štěpení proteinů se nazývá proteazom 26S a obvykle sestává z 20S jádrového proteazomu a jedné nebo dvou regulačních částic 19S (PA700) a 11S, které se připojují ke koncům jádrové částice. I když připojení dvou regulačních částic, přísně vzato, vede ke vzniku proteazomu se sedimentačním koeficientem 30S, termín „30S proteazom“ se v literatuře prakticky nepoužívá a pro oba se používá označení „26S proteazom“. izoformy . Kromě regulační částice 19S může proteazom 26S obsahovat také další regulační složky: PA28α/β (11S REG), PA28γ (REGγ), PA200, PI31 [2] . Některé proteazomy obsahují další regulační částici, 11S. Interaguje s částicí 20S stejným způsobem jako 19S a může se podílet na degradaci cizích proteinů, například těch, které se syntetizují během virové infekce [16] .

Velikost proteazomu je relativně evolučně stabilní a je 150 x 115 angstromů . Vnitřní dutina má maximální šířku 53 angstromů, ale vstup proteazomu může být malý až 13 angstromů, což naznačuje, že protein musí být specificky [17] denaturován [18] , aby mohl vstoupit do proteazomu .

Částice 20S

Částice 20S prokaryotických a eukaryotických proteazomů mají v zásadě identickou kvartérní strukturu a skládají se z 28 podjednotek organizovaných do čtyř sedmičlenných kruhů naskládaných na sebe [2] . Diverzita proteazomových podjednotek však závisí na konkrétním organismu: diverzita podjednotek je vyšší u mnohobuněčných organismů ve srovnání s jednobuněčnými organismy a u eukaryot ve srovnání s prokaryoty. Proteazomy prokaryot se skládají ze 14 kopií identických α-podjednotek, které tvoří vnější kruhy, a 14 kopií identických β-podjednotek, které tvoří vnitřní kruhy. V eukaryotickém proteazomu se všech sedm podjednotek stejného kruhu liší strukturou, to znamená, že proteazom se skládá ze dvou kopií sedmi různých α-podjednotek a dvou kopií sedmi různých β-podjednotek. Přes malé rozdíly, pokud jde o prostorovou strukturu, jsou α- a β-podjednotky přesto velmi podobné. α-podjednotky jsou zodpovědné za připojení regulačních částic k 20S-proteazomu a jejich N-terminální oblasti pokrývají vstup do proteazomové dutiny, což vylučuje nekontrolovanou proteolýzu [19] . β-podjednotky mají proteázová centra a jsou katalytickými složkami proteazomu. V archaea , například v Thermoplasma acidophilum , jsou všechny β-podjednotky stejné, takže proteazom obsahuje 14 identických proteázových center. V savčích proteazomech jsou katalyticky aktivní pouze β1-, β2- a β5-podjednotky a všechny tyto podjednotky mají různé substrátové specifičnosti (peptidyl-glutamyl-hydrolyzující, trypsin -like a chymotrypsin -like, v tomto pořadí) [20] . V hematopoetických buňkách mohou být pod vlivem prozánětlivých signálů, jako je cytokin interferon γ , exprimovány alternativní formy β-podjednotek , které jsou označeny β1i, β2i a β5i. Proteazom obsahující tyto alternativní β-podjednotky se nazývá imunoproteazom a jeho substrátová specificita je poněkud odlišná od specifičnosti normálního proteazomu [18] . V polovině roku 2010 byly v lidských buňkách identifikovány neobvyklé proteazomy postrádající podjednotku jádra α3 [21] . V těchto proteazomech (také známých jako proteazomy α4-α4) jádro 20S obsahuje podjednotku α4 místo α3. V kvasinkách byly také identifikovány alternativní α4-α4 proteazomy [22] . Ačkoli funkce této izoformy proteazomu nejsou známy, buňky, které je exprimují, se vyznačují zvýšenou odolností vůči toxickému působení kovových iontů , jako je kadmium [21] [23] .

19S regulační částice

U eukaryot se částice 19S skládá z 19 jednotlivých proteinových molekul, které tvoří základ s 9 podjednotkami, který přímo interaguje s a-kruhem částice jádra 20S a „čepičkou“ s 10 podjednotkami. Šest z devíti základních proteinů jsou ATPázy z rodiny AAA , jejich homology se nacházejí v archaea a nazývají se PAN (z angl.  Proteasome-Activating Nucleotidase  - nukleotidáza, která aktivuje proteazom) [24] . Interakce částic 19S a 20S vyžaduje, aby podjednotky částice 19S s aktivitou ATPázy byly spojeny s ATP, a hydrolýza ATP je nezbytná pro proteasomální degradaci složených a ubikvitinovaných proteinů. Přísně vzato, hydrolýza ATP je potřebná pouze pro denaturaci proteinu , ale samotná vazba ATP může usnadnit další kroky degradace proteinu (např. sestavení komplexu, otevření brány, translokace a proteolýza) [25] [26] . Navíc samotná vazba ATP na ATPázy přispívá k rychlé degradaci nesbalených proteinů. Přestože byla prokázána absolutní potřeba ATP pouze pro destrukci prostorové struktury proteinu, není zcela vyloučena možnost, že hydrolýza ATP je nezbytná pro konjugaci různých stupňů degradace proteinu [26] [27] .

V roce 2012 dvě výzkumné skupiny nezávisle na sobě prezentovaly molekulární strukturu 26S proteazomu získanou pomocí jednočásticové elektronové mikroskopie [28] [29] . Později byl pomocí kryoelektronové mikroskopie zkonstruován atomový model proteazomu . Ve středu částice 19S, nedaleko částice 20S, jsou AAA ATPázy, které tvoří heterohexamerní kruh (Rpt1/Rpt2/Rpt6/Rpt3/Rpt4/Rpt5). Tento kruh je trimer dimerů Rpt1 /Rpt2, Rpt6/Rpt3 a Rpt4/Rpt5. ATPázy dimerizují pomocí svých N-koncových vinutých cívek , které vyčnívají z hexamerního kruhu .  Dva regulační proteiny Rpn1 a Rpn2 postrádající aktivitu ATPázy se vážou na konce dimerů Rpt1/2 a Rpt6/3. Ubikvitinový receptor Rpn13 se váže na Rpn2. Víko pokrývá polovinu hexameru AAA-ATPázy (Rpt6/Rpt3/Rpt4) a přímo interaguje s částicí 20S prostřednictvím Rpn6 a v menší míře Rpn5. Podjednotky Rpn9, Rpn5, Rpn6, Rpn7, Rpn3 a Rpn12, které jsou navzájem strukturálně příbuzné, stejně jako podjednotky komplexů COP9 a eIF3 , se spojí do struktury ve tvaru podkovy obsahující Rpn8/ heterodimer Rpn11. Podjednotka Rpn11, což je deubikvitinační enzym, se nachází v blízkosti vnitřní dutiny hexamerního kruhu AAA-ATPáz, což je ideální pro odstranění ubikvitinových zbytků těsně před translokací degradovatelných proteinů do částice 20S. Druhý ze současně známých ubikvitinových receptorů , Rpn10, se nachází na periferii opercula, vedle podjednotek Rpn8 a Rpn9 [30] .

Konformační změny v částici 19S

Pro regulační částici 19S jsou známy tři odlišné konformace [31] . Pravděpodobně všechny hrají důležitou roli při rozpoznání a zničení substrátu . První konformace se vyznačuje nejnižší energií, které je dosaženo uspořádáním domén AAA ATPáz ve formě žebříku nebo pružiny [30] [28] . V přítomnosti ATP, ale v nepřítomnosti substrátu, je pozorována druhá, méně běžná konformace, která se liší umístěním uzávěru vzhledem k modulu AAA-ATPázy. V přítomnosti ATP-γS nebo substrátu je realizována třetí konformace se silně pozměněnou strukturou modulu AAA-ATPázy [32] [33] .

Regulace částice 20S částicí 19S

19S je regulační částice, stimuluje destrukci substrátu podjednotkou 20S. Hlavní funkcí částice 19S je otevřít bránu 20S, která zabraňuje vstupu substrátů do proteazomu [34] . Bylo možné určit mechanismus, kterým ATPázy otevírají bránu částice 20S. Otevření brány vyžaduje specifický motiv na C-konci ATPáz. Díky ní vstupují C-konce ATPáz do speciálních kapes v horní části částice 20S, ukotvujících komplex ATPázy na proteolytickém komplexu 20S, díky čemuž je část proteazomu zodpovědná za denaturaci substrátu spojena s degradujícím modulem . Samotné navázání C-konce ATPáz na 20S způsobí, že se v něm otevře brána, stejně jako klíč otevírá zámek. Byly také studovány strukturální změny doprovázející otevírání brány [35] .

11S-regulační částice

Proteazom 20S může interagovat s další regulační částicí, která má hmotnost 11S a je heptamerem (známý také jako PA28 nebo REG). Neobsahuje ATPázy a podporuje destrukci krátkých peptidů, ale ne velkých proteinů. To je pravděpodobně způsobeno tím, že částice 11S nemůže denaturovat velké molekuly bílkovin. Mechanismus interakce částice 11S s proteazomem 20S se podobá interakci částice 19S s proteazomem 20S: částice 11S se váže na 20S svým C-terminálním koncem a indukuje konformační změny v α-kruhu, které způsobují bránu částice 20S otevřít [36] . Exprese částice 11S je spouštěna interferonem γ a tato částice je spolu s β podjednotkami imunoproteazomu zodpovědná za tvorbu peptidů, které se vážou na hlavní histokompatibilní komplex [16] .

Montáž

Sestavení proteazomu je vysoce složitý proces, ve kterém se mnoho jednotlivých proteinových molekul musí spojit, aby vytvořily aktivní komplex. β-podjednotky jsou syntetizovány s N-terminálními "propeptidy", které během sestavování částice 20S procházejí posttranslačními modifikacemi, aby se pak staly součástí katalytického aktivního centra. Částice 20S se skládá ze dvou polovin, z nichž každá obsahuje β-kruh, sestávající ze sedmi podjednotek a spojený se sedmičlenným α-kruhem. Kompletní částice 20S se vytvoří, když jsou dvě poloviny spojeny pomocí β-kruhů, což je doprovázeno autolýzou propeptidů závislou na threoninu , což vede k vytvoření aktivního centra proteazomu. Interakce β-kruhů je zprostředkována solnými můstky a hydrofobními interakcemi konzervativních α-helixů a mutace v nich znemožňují sestavení proteazomu [37] . Sestavení každé poloviny proteazomu začíná vytvořením heptamerního kruhu α-podjednotek, který slouží jako šablona pro sestavení β-kruhu. Mechanismus sestavení α-kroužku nebyl studován [38] .

Regulační částice 19S se skládá ze dvou částí, základny a uzávěru. Sestavení báze probíhá za účasti čtyř chaperonů Hsm3/S5b, Nas2/ p27 , Rpn14/ PAAF1 a Nas6/ gankirin (první jméno je u kvasinek, druhé jméno je u savců) [39] . Chaperony interagují s podjednotkami AAA-ATPázy a zajišťují z nich vytvoření správného hexamerního kruhu. Sestavení báze také napomáhá deubikvitinační enzym Ubp6/ Usp14 , ale není to nezbytně nutné [40] . Stále není známo, zda sestavení částice 19S souvisí se složením částice 20S. Operkulum se sestavuje odděleně od základny bez účasti gardistů [41] .

Degradace bílkovin

Ubikvitinace

Proteiny, které mají být degradovány proteazomem, se vyznačují kovalentním připojením malého proteinu ubikvitinu k lysinovým zbytkům. Připojení ubikvitinu je prováděno třemi enzymy. V prvním kroku enzym aktivující ubikvitin , známý jako E1, hydrolyzuje ATP a adenyluje molekulu ubikvitinu. Dále se adenylylovaný ubikvitin přenáší na cysteinový zbytek enzymu E1 současně s adenylací druhého ubikvitinu [42] . Adenylovaný ubikvitin je poté přenesen do cysteinového zbytku druhého enzymu, enzymu konjugujícího ubikvitin (E2). V poslední fázi enzym z velké skupiny ubikvitin ligáz (E3) rozpozná protein, který má být zničen, a přenese na něj ubikvitin z E2. Je to tedy E3, který poskytuje substrátovou specifitu systému ubikvitin-proteazom [43] . Aby byl protein rozpoznán čepičkou proteazomu, musí nést řetězec alespoň čtyř monomerů ubikvitinu (tj. být polyubikvitinovaný) [44] .

Mechanismus rozpoznávání polyubikvitinovaného proteinu proteazomem není zcela objasněn. Ubikvitinové receptory mají N-koncovou doménu podobnou ubiquitinu ( ubiquitin -like domain , UBL ), stejně jako jednu nebo více domén asociovaných s ubiquitinem ( ubiquitin-associated domain, UBA ) . Domény UBL jsou rozpoznávány čepičkou proteazomu a UBA interaguje s ubikvitinem prostřednictvím tří a-helixů . Proteiny ubikvitinového receptoru mohou do proteazomu doručit polyubikvitinované proteiny, ale podrobnosti procesu a jeho regulace nejsou jasné [45] .   

Samotný ubiquitin se skládá ze 76 aminokyselinových zbytků a své jméno získal pro svou všudypřítomnou distribuci (z anglického  ubiquitous  - „ubiquitous“). Tento protein je velmi konzervovaný a nachází se ve všech eukaryotech [46] . Eukaryotické geny , které kódují ubikvitin, tvoří tandemové repetice , pravděpodobně kvůli skutečnosti, že jsou velmi aktivně transkribovány , aby se udržela požadovaná hladina ubikvitinu v buňce. Bylo navrženo, že ubiquitin je nejpomaleji se vyvíjející známý protein [47] . Ubikvitin obsahuje sedm lysinových zbytků, na které se mohou vázat další molekuly ubikvitinu, což umožňuje vytvářet polyubikvitinové řetězce různých typů [48] . Proteazom rozpoznává polyubikvitinové řetězce, ve kterých je každá další molekula ubikvitinu navázána na 48. zbytek předchozího ubikvitinu a všechny ostatní jsou zapojeny do jiných buněčných procesů, to znamená, že jde o posttranslační modifikace [49] .

Denaturace a translokace

Polyubikvitinovaný protein je rozpoznán podjednotkou 19S a pro jeho denaturaci (tedy destrukci prostorové struktury) je zapotřebí energie ATP [26] . Dále se protein musí dostat dovnitř podjednotky 20S, konkrétně do jejího aktivního centra. Protože dutina podjednotky 20S je velmi úzká a uzavřená hradlem N-terminálních podjednotek α-kruhu, musí být substrát alespoň částečně denaturován. Navíc z něj musí být odstraněno označení ubiquitin [26] . Přechod denaturovaného proteinu do aktivního centra proteazomu se nazývá translokace. Pořadí, ve kterém dochází k denaturaci a deubikvitinaci substrátových proteinů, však není známo [50] . Který z těchto kroků je rychlost omezující závisí na substrátu [25] . Stupeň denaturace, který umožňuje substrátu vstoupit do aktivního místa, není také znám, ale terciární struktura a některé vazby v molekule proteinu, jako jsou disulfidové vazby , zabraňují degradaci proteinu [51] . Přítomnost nesložených oblastí určité délky uvnitř proteinu nebo na jeho konci usnadňuje účinnou destrukci [52] [53] .

Brána tvořená α podjednotkami brání peptidům skládajícím se z více než čtyř zbytků, aby se dostaly dovnitř částice 20S. Před translokací peptidu dochází k jeho denaturaci, která vyžaduje energii hydrolýzy ATP, ale samotný proces translokace nevyžaduje další zdroj energie [25] [26] . Proteazom může degradovat denaturované proteiny i v přítomnosti nehydrolyzovatelného analogu ATP, ale ne proteiny v nativní formě, což naznačuje, že energie ATP je potřebná pouze pro proces denaturace [25] . Průchod denaturovaného substrátu bránou sleduje typ usnadněné difúze , pokud jsou podjednotky ATPázy částice 19S vázány na ATP [54] .

Denaturace globulárních proteinů se obecně řídí stejným mechanismem, ačkoli některé její reakce závisí na aminokyselinovém složení substrátu. Dlouhé úseky sestávající z opakujících se glycinových a alaninových zbytků potlačují denaturaci, což snižuje účinnost destrukce proteazomu, pravděpodobně v důsledku skutečnosti, že hydrolýza ATP a denaturace nejsou spojeny [55] . Výsledkem této neúplné destrukce jsou částečně zničené proteiny. Repetice glycinu a alaninu se nacházejí v přírodních proteinech, jako je hedvábný fibroin . Kromě toho jsou přítomny v některých proteinech viru Epstein-Barrové a narušují práci proteazomů, díky čemuž je narušena prezentace antigenů na hlavním histokompatibilním komplexu a následně je usnadněna reprodukce viru [56 ] .

Proteolýza

Proteolýza substrátu β-podjednotkami částice 20S probíhá jako nukleofilní atak závislý na threoninu. Deprotonace aktivní hydroxylové skupiny threoninu může vyžadovat vodu. K degradaci dochází v centrální dutině proteazomu, který je tvořen interakcí dvou β-kruhů a normálně neuvolňuje částečně zničené proteiny, ničí substrát na peptidy o 7-9 zbytcích (ačkoli jejich délka se může lišit od 4 do 25 zbytky v závislosti na organismu a substrátu). Co určuje délku peptidů vytvořených během proteolýzy v proteazomu, není známo [57] . Ačkoli tři β-podjednotky používají stejný mechanismus k degradaci proteinů, mají mírně odlišné substrátové specifičnosti a jsou klasifikovány jako podobné trypsinu, chymotrypsinu a peptidyl-glutamylu. Specifičnost je způsobena interakcemi atomů sousedních aminokyselinových zbytků v blízkosti aktivního centra. Kromě toho každá katalytická β-podjednotka obsahuje konzervovaný lysinový zbytek potřebný pro proteolýzu [20] .

Ačkoli proteazom normálně uvolňuje velmi krátké peptidy, někdy jsou produkty degradace proteazomu samy o sobě biologicky aktivními funkčními molekulami. Některé transkripční faktory, včetně složky savčího NF-kB komplexu , jsou syntetizovány jako neaktivní prekurzory, které se stanou aktivními po ubikvitinaci a proteasomální degradaci. Pro takovou aktivaci by k přerušení peptidových vazeb nemělo dojít na koncích molekuly, ale v její střední části. Bylo navrženo, že dlouhé smyčky těchto proteinů jsou správným substrátem pro proteazom, zatímco většina molekuly proteinu do proteazomu nevstoupí [58] . Podobný aktivační mechanismus byl identifikován u kvasinek. To bylo nazýváno ubiquitin-proteazom-dependentní zpracování [59] .

Destrukce nezávislá na ubikvitinu

Ačkoli ve většině případů musí být proteazomové substráty polyubikvitinovány, existuje několik známých výjimek z tohoto pravidla, zejména v případech, kdy je proteazom zapojen do normálního posttranslačního zpracování proteinu. Savčí NF-κB podjednotka p105 musí být degradována na p50, který je součástí aktivního komplexu [58] . Některé nestabilní proteiny obsahující dlouhé nesbalené oblasti budou pravděpodobně degradovány proteazomy postrádajícím ubikvitinové řetězce [60] . Nejvíce studovaným proteazomovým substrátem nezávislým na ubikvitinu je ornitindekarboxyláza [61] . Některé regulátory buněčného cyklu mohou podléhat degradaci nezávislé na ubikvitinu [62] . A konečně, proteiny s abnormální strukturou nebo vysoce oxidované proteiny jsou degradovány proteazomy v podmínkách buněčného stresu, bez ohledu na částici 19S a ubikvitin [63] .

Evoluce

Proteazom 20S se nachází ve všech eukaryotech a je nezbytný pro život eukaryotické buňky. Řada prokaryot, včetně mnoha archaea a bakterií řádu Actinomycetales , má homology proteazomu 20S. Většina bakterií má geny tepelného šoku hslV a hslU , jejichž proteinové produkty tvoří multimerní proteázu sestávající ze dvou kruhů [64] . Bylo navrženo, že protein hslV může být podobný předchůdci proteazomu 20S [65] . HslV zpravidla není pro bakteriální buňku nezbytně nutný a nenachází se ve všech bakteriích, avšak někteří protistové mají proteazom 20S i hslV. Mnoho bakterií má další proteazom a související homology ATPázy, jako je ClpP a ClpX . Rozmanitost homologů proteazomu může vysvětlit, proč není HslUV systém pro bakteriální buňky nezbytně nutný [64] .

Sekvenční analýza ukázala, že katalytické β-podjednotky byly izolovány během evoluce dříve než α-podjednotky, které hrají převážně strukturální roli. U bakterií s proteazomem 20S jsou sekvence β podjednotek velmi podobné sekvencím archaea a eukaryot, zatímco sekvence α podjednotek jsou mnohem méně podobné. Bakterie by mohly získat proteazom 20S horizontálním přenosem genů a diverzifikace podjednotek proteazomu u eukaryot je důsledkem vícenásobných genových duplikací [64] .

Mobilní funkce

Buněčný cyklus je pod kontrolou cyklin-dependentních kináz ( CDK ), které jsou aktivovány cyklinovými proteiny . Mitotické cykliny existují jen několik minut a patří mezi nejkratší žijící buněčné proteiny. Poté, co komplex cyklin-CDK dokončí svou funkci, je cyklin polyubikvitinován a zničen proteazomem, díky čemuž se odpovídající CDK stává neaktivní a začíná další fáze buněčného cyklu. Výstup z mitózy vyžaduje proteasomální destrukci cyklinu B [66] . Při průchodu kontrolním bodem buněčného cyklu , známým jako restrikční bod a umístěným mezi G1 - fází a S-fází , dochází k destrukci proteazomu cyklinu A a jeho ubikvitinaci provádí anafázový stimulační komplex (APC), což je E3 ubikvitin ligáza [67] . APC a komplex SCF  jsou dva klíčové faktory při degradaci cyklinů. Navíc samotný komplex SCF je regulován APC prostřednictvím ubikvitinace adaptorového proteinu Skp2 , který potlačuje aktivitu SCF před přechodem z G 1 fáze do S fáze [68] .

Jednotlivé složky částice 19S mají své vlastní buněčné funkce. Jedna ze složek částice 19S, známá jako gankirin, je tedy onkoprotein , který se pevně váže na cyklin-dependentní kinázu 4 (CDK4) a v interakci s MDM2 ubikvitin ligázou hraje klíčovou roli v rozpoznání ubikvitinovaného p53 . Gankirin inhibuje apoptózu a je nadměrně exprimován u některých rakovin , jako je hepatocelulární karcinom [69] .

V rostlinách stimulují fytohormony auxiny proteasomální destrukci Aux/IAA, represorů transkripčních faktorů . Tyto proteiny jsou ubikvitinovány SCFTIR1, komplexem SCF s auxinovým receptorem TIR1. V důsledku destrukce Aux/IAA dochází k derepresi transkripčních faktorů rodiny auxinových odpovědních faktorů (ARF), což aktivuje expresi jimi řízených genů [70] . Buněčné účinky aktivace ARF závisí na stadiu vývoje rostliny, nejčastěji však regulují směr růstu kořenů a žilnatiny listů . Specifičnost odpovědi na derepresi ARF pravděpodobně poskytuje jasnou shodu mezi určitými proteiny z rodin Aux/IAA a ARF [71] .

Proteazomy hrají důležitou roli v apoptóze tím, že stimulují ubikvitinaci proteinů, ačkoli kaspázy hrají hlavní roli v degradaci proteinů během apoptózy [72] [73] [74] . Během apoptózy se proteazomy umístěné v jádře umírající buňky přesouvají do kompozice tzv. váčků, které se oddělují od buněčné membrány ( membránové blebbing je charakteristickým znakem apoptózy) 75] . Inhibice proteazomu má různé účinky na apoptózu v různých typech buněk. Ve většině případů nejsou proteazomy striktně vyžadovány pro apoptózu, ačkoli ve většině buněk inhibice proteazomu spouští apoptózu. Důležitou roli v iniciaci apoptózy hraje narušení dobře koordinovaného systému degradace proteinů, které stimulují buněčnou proliferaci a dělení [76] . Některé typy buněk, jako jsou diferencované buňky G0 fáze , jako jsou thymocyty a neurony , však nevstupují do apoptózy působením inhibitorů proteazomu. Mechanismus tohoto účinku není jasný, ale je pravděpodobně specifický pro klidové buňky nebo díky rozdílné aktivitě proapoptotické JNK kinázy [77] . Schopnost inhibitorů proteazomu spouštět apoptózu v rychle se dělicích buňkách je využívána v některých nedávno vyvinutých lécích na chemoterapii rakoviny , jako je bortezomib a salinosporamid A .

Za podmínek buněčného stresu, jako je infekce , teplotní šok, oxidační poškození, dochází k expresi proteinů tepelného šoku , které rozpoznávají špatně složené nebo denaturované proteiny a směrují je k proteazomální degradaci. Bylo prokázáno, že chaperony Hsp27 a Hsp90 se podílejí na zvyšování aktivity systému ubikvitin-proteazom, i když nejsou přímo zapojeny do tohoto procesu [78] . Další chaperon, Hsp70 , se váže na exponované hydrofobní oblasti nesbalených proteinů (normálně takové oblasti směřují dovnitř) a přitahuje ubikvitin ligázy jako CHIP, které směrují proteiny k degradaci v proteazomech [79] . Podobné mechanismy směřují oxidované proteiny k destrukci. Například jaderné proteazomy jsou regulovány poly(ADP-ribóza)polymerázami (PARP) a aktivně degradují oxidované histony [80] . Oxidované proteiny často tvoří uvnitř buňky velké amorfní agregáty a částice 20S je dokáže zničit bez částice 19S, bez ohledu na hydrolýzu ATP a ubikvitinu [63] . Závažné oxidační poškození však zvyšuje riziko zesítění proteinových fragmentů, což je činí odolnými vůči proteolýze. Velké a četné akumulace oxidovaných proteinů jsou spojeny se stárnutím [81] .

Role v imunitním systému

Proteazomy hrají zásadní roli ve fungování adaptivní imunity . V proteazomech buněk prezentujících antigen jsou proteiny invazního patogenu degradovány na peptidy, které jsou vystaveny vnějšku molekulami hlavního histokompatibilního komplexu třídy I (MHCI). Tohoto procesu se mohou zúčastnit jak konvenční, neustále exprimované proteazomy, tak specializované imunoproteazomy. Jejich exprese je spouštěna interferonem γ a peptidy, které tvoří, mají ideální velikost a složení pro expozici MHC. Během imunitní odpovědi je zvýšena exprese regulační podjednotky 11S, která reguluje tvorbu MHC ligandů , a také specializovaných β-podjednotek β1i, β2i a β5i, které mají mírně pozměněnou substrátovou specifitu. Imunoproteazomy jsou proteazomy obsahující takové specializované β-podjednotky [16] . Další varianta podjednotky β5i, β5t, je exprimována v thymu, což vede k tvorbě thymoproteazomů specifických pro thymus, jejichž funkce jsou nejasné [ 82] .

Vazebná síla ligandu MHCI závisí na aminokyselinovém složení C-konce ligandového proteinu, protože je to jeho C-konec, na kterém se vodík váže ke speciálnímu místu na povrchu MHCI, které se nazývá B-kapsa. Mnoho alel MHCI se nejlépe váže na hydrofobní C-konce a peptidy produkované imunoproteazomy mívají hydrofobní C-konce [83] .

Protože se proteazomy účastní aktivace NF-KB, antiapoptotického a prozánětlivého regulátoru exprese cytokinů , hrají roli ve vývoji zánětlivých a autoimunitních onemocnění . Zvýšená hladina exprese proteazomu je spojena se závažností onemocnění a je pozorována u autoimunitních onemocnění, jako je systémový lupus erythematodes a revmatoidní artritida [16] .

Proteazomy se účastní protilátkami zprostředkované intracelulární proteolýzy, kterou podstupují virové částice navázané na protilátku ( viriony ). Protein TRIM21 se váže na imunoglobulin G a směruje virion k proteasomální destrukci [84] .

Inhibitory proteazomu

Inhibitory proteazomu vykazují výraznou protinádorovou aktivitu v buněčných kulturách tím, že indukují apoptózu narušením degradace proteinů. Vzhledem k selektivnímu proapoptotickému účinku na rakovinné buňky byly inhibitory proteazomu úspěšně testovány v klinických studiích na zvířatech i na lidech [76] .

Prvním identifikovaným nepeptidovým inhibitorem proteazomu byl laktacystin , syntetizovaný bakteriemi rodu Streptomyces . Lactacystin je licencován společností Takeda Pharmaceutical . Široké uplatnění našel ve výzkumné práci v oblasti biochemie a buněčné biologie . Laktacystin kovalentně modifikuje N-terminální threoninové zbytky β podjednotek, zejména β5 podjednotky, která má aktivitu podobnou chymotrypsinu. Díky laktacystinu bylo možné prokázat, že proteazom je amino-terminální threonin proteáza (první zástupce nové třídy proteáz) [85] .

Bortezomib (obchodní název Velkad), vyvinutý společností Millennium Pharmaceuticals , byl prvním inhibitorem proteazomu, který byl použit v chemoterapii rakoviny [86] . Používá se k léčbě mnohočetného myelomu [87] . U mnohočetného myelomu je v krevní plazmě detekována vysoká hladina peptidů proteazomového původu , která se během léčby bortezomibem snižuje k normálu [88] . Studie na zvířatech prokázaly, že bortezomib může být účinný u rakoviny pankreatu [89] [90] . Od počátku 21. století byly prováděny preklinické a klinické studie účinnosti bortezomibu v léčbě jiných typů B-buněčných karcinomů [91] , zejména některých non-Hodgkinských lymfomů [92] . Klinické studie prokázaly účinnost bortezomibu v kombinaci se standardní chemoterapií v boji proti B-buněčné akutní lymfoblastické leukémii [93] . Inhibitory proteazomu za podmínek buněčné kultury zabíjejí některé leukemické buňky , které jsou rezistentní vůči glukokortikoidům [94] .

Lék ritonavir (obchodní název Norvir) byl vyvinut jako inhibitor proteázy pro léčbu infekce HIV . Ukázalo se však, že inhibuje nejen volné proteázy, ale i proteazomy – přesněji blokuje aktivitu proteazomu podobnou chymotrypsinu, zatímco aktivitu podobnou trypsinu mírně zvyšuje [95] . Studie na zvířatech ukázaly, že ritonavir může inhibovat růst gliomových buněk [96] .

Experimenty na zvířecích modelech ukázaly, že inhibitory proteazomu mohou být účinné při léčbě autoimunitních poruch. Studie na myších s lidskými kožními štěpy prokázala, že inhibitory proteázy snižují velikost vředů způsobených psoriázou [97] . Na zvířecích modelech se také ukázalo, že inhibitory proteázy jsou účinné proti astmatu [98] .

Značení a umlčování proteazomů je důležité pro studium funkce proteazomu in vitro i in vivo . Nejčastěji používanými inhibitory proteazomu ve výzkumné praxi jsou laktacystin a peptidaldehyd MG132. Pro značení aktivních míst v proteazomech byly vyvinuty specifické fluorescenční inhibitory [99] .

Klinický význam

Proteazomy a jejich podjednotky jsou pro medicínu důležité nejen jako molekulární základ mnoha onemocnění, ale také jako slibný cíl mnoha léků. Proteazomy mohou být případně použity jako biomarkery (zejména biomarkery některých autoimunitních onemocnění [100] ). Abnormality proteazomu byly identifikovány u neurodegenerativních [101] [102] , kardiovaskulárních [103] [104] [105] , zánětlivých a autoimunitních onemocnění [106] a mnoha typů rakoviny [107] . Mohou být také spojeny s mozkovými nádory , jako jsou astrocytomy [108] .

Několik experimentálních a klinických studií spojilo dysfunkci proteazomu s mnoha neuro- a myodegenerativními onemocněními, včetně Alzheimerovy choroby [109] , Parkinsonovy choroby [110] , Pickovy choroby [111] , amyotrofické laterální sklerózy a dalších onemocnění motorických neuronů [111] Huntingtonova choroba [110] , Creutzfeldt-Jakobova choroba [112] , několik vzácných neurodegenerativních onemocnění spojených s demencí [113] , polyglutaminové poruchy , svalové dystrofie [114] a myopatie inkluzních tělísek [108] . Dysfunkce proteazomu vede k tvorbě velkých nerozpustných akumulací rozložených proteinů v nervové tkáni , což je často pozorováno u neurodegenerativních onemocnění (např. u Parkinsonovy choroby se tvoří tzv. Lewyho tělíska [115] ). Molekulární základ neurotoxicity proteinových agregátů je však nejasný. Studie na kvasinkách ukázaly, že buňky jsou nejcitlivější na toxické účinky α-synukleinu (hlavní protein Lewyho tělísek) za podmínek inhibice proteazomu [116] . Špatně fungující proteazomy mohou být základem kognitivních problémů, jako jsou poruchy autistického spektra [108] .

Dysfunkce proteazomu jsou spojeny s ischemickou chorobou srdeční [117] , ventrikulární hypertrofií [118] a infarktem myokardu [119] . Protože se proteazomy podílejí na buněčných reakcích na stimulační signály, jejich dysfunkce může vést k rakovině. Proteazomy kontrolují hojnost mnoha proteinů spojených s rozvojem rakoviny: p53, c-Jun , c-Fos , NF-κB, c- Myc , HIF-1α , MATα2, STAT3 a další [120] . Proteazomy degradují mnoho proteinů, které fungují jako nádorové supresory , jako jsou adenomatózní polyposis coli a VHL , stejně jako některé protoonkogeny ( Raf , Myc, Myb , Rel, Src , Mos , Abl ). Regulací aktivace NF-κB, který aktivuje expresi prozánětlivých cytokinů, prostaglandinů a oxidu dusnatého ( NO ), se proteazomy podílejí na regulaci zánětu [106] . Proteazomy, které ovlivňují destrukci cyklinů a inhibitorů cyklin-dependentních kináz , působí jako regulátory proliferace leukocytů během zánětu [121] .

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 Lodish H., Berk A., Matsudaira P., Kaiser CA, Krieger M., Scott MP, Zipursky SL, Darnell J. 3 // Molecular cell biology  (neopr.) . — 5. - N. Y .: W. H. Freeman and CO, 2004. - S. 66-72. — ISBN 0-7167-4366-3 .
2. ↑ 1 2 3 4 5 6 Sorokin A. V., Kim E. R., Ovchinnikov L. P. Proteazomový systém degradace a zpracování proteinů  // Advances in Biological Chemistry: Journal. - 2009. - T. 49 . - S. 3-76 . (Ruština)
3. ↑ Peters JM , Franke WW , Kleinschmidt JA Odlišné subkomplexy 19S a 20S proteazomu 26S a jejich distribuce v jádře a cytoplazmě.  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1994. - 11. března ( roč. 269 , č. 10 ). - str. 7709-7718 . — PMID 8125997 .
4. ↑ Nassif ND , Cambray SE , Kraut DA Uklouznutí : částečná degradace substrátu proteázami závislými na ATP.  (anglicky)  // IUBMB Life. - 2014. - Květen ( roč. 66 , č. 5 ). - str. 309-317 . - doi : 10.1002/iub.1271 . — PMID 24823973 .
5. ↑ Kaya HEK & Radhakrishnan SK (2020). Trash Talk: Regulace savčího proteazomu na transkripční úrovni. Trendy v genetice. 37 (2), 160–173 PMID 32988635 PMC 7856062 doi : 10.1016/j.tig.2020.09.005
6. ↑ Výbor pro udělení Nobelovy ceny. Držitelé Nobelovy ceny za chemii, 2004 (2004). Získáno 11. prosince 2006. Archivováno z originálu 5. června 2012. (neurčitý)
7. ↑ Etlinger JD , Goldberg AL Rozpustný ATP-dependentní proteolytický systém zodpovědný za degradaci abnormálních proteinů v retikulocytech.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 1977. - Leden ( roč. 74 , č. 1 ). - str. 54-58 . — PMID 264694 .
8. ↑ Ciehanover A. , ​​Hod Y. , Hershko A. Tepelně stabilní polypeptidová složka proteolytického systému závislého na ATP z retikulocytů.  (anglicky)  // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 1978. - 28. dubna ( roč. 81 , č. 4 ). - S. 1100-1105 . — PMID 666810 .
9. ↑ Goldknopf IL , Busch H. Izopeptidová vazba mezi nonhistonovými a histonovými 2A polypeptidy chromozomálního konjugátu-protein A24.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 1977. - březen ( roč. 74 , č. 3 ). - S. 864-868 . — PMID 265581 .
10. ↑ Ciechanover A. Raná práce na systému proteazomu ubikvitinu, rozhovor s Aaronem Ciechanoverem. Rozhovor s CDD.  (anglicky)  // Cell Death And Differentiation. - 2005. - září ( roč. 12 , č. 9 ). - S. 1167-1177 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401691 . — PMID 16094393 .
11. ↑ Tanaka K. , Waxman L. , Goldberg AL ATP má dvě odlišné role při degradaci proteinů v retikulocytech, jednu vyžadující a druhou nezávislou na ubiquitinu.  (anglicky)  // The Journal Of Cell Biology. - 1983. - Červen ( roč. 96 , č. 6 ). - S. 1580-1585 . — PMID 6304111 .
12. ↑ Hough R. , Pratt G. , Rechsteiner M. Purifikace dvou vysokomolekulárních proteáz z králičího retikulocytového lyzátu.  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1987. - 15. června ( roč. 262 , č. 17 ). - S. 8303-8313 . — PMID 3298229 .
13. ↑ Hershko A. Raná práce na systému ubiquitin proteazomu, rozhovor s Avramem Hershkem. Rozhovor s CDD.  (anglicky)  // Cell Death And Differentiation. - 2005. - září ( roč. 12 , č. 9 ). - S. 1158-1161 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4401709 . — PMID 16094391 .
14. ↑ Kopp F. , Steiner R. , Dahlmann B. , Kuehn L. , Reinauer H. Velikost a tvar multikatalytické proteinázy z kosterního svalu potkana.  (anglicky)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 1986. - 15. srpna ( roč. 872 , č. 3 ). - S. 253-260 . — PMID 3524688 .
15. ↑ Löwe J. , Stock D. , Jap B. , Zwickl P. , Baumeister W. , Huber R. Krystalová struktura proteazomu 20S z archaeonu T. acidophilum při rozlišení 3,4 A.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 1995. - 28. dubna ( roč. 268 , č. 5210 ). - str. 533-539 . — PMID 7725097 .
16. ↑ 1 2 3 4 Wang J. , Maldonado MA Systém ubikvitin-proteazom a jeho role při zánětlivých a autoimunitních onemocněních.  (anglicky)  // Cellular & Molecular Immunology. - 2006. - Srpen ( vol. 3 , č. 4 ). - S. 255-261 . — PMID 16978533 .
17. ↑ Substrát musí být odrolován.
18. ↑ 1 2 Nandi D. , Tahiliani P. , Kumar A. , ​​Chandu D. Systém ubikvitin-proteazom.  (anglicky)  // Journal of biosciences. - 2006. - Sv. 31, č. 1 . - S. 137-155. — PMID 16595883 .
19. ↑ Smith DM , Chang SC , Park S. , Finley D. , Cheng Y. , Goldberg AL Dokování karboxylových konců proteasomálních ATPáz v alfa kruhu proteazomu 20S otevírá bránu pro vstup substrátu.  (anglicky)  // Molecular Cell. - 2007. - 7. září ( roč. 27 , č. 5 ). - str. 731-744 . - doi : 10.1016/j.molcel.2007.06.033 . — PMID 17803938 .
20. ↑ 1 2 Heinemeyer W. , Fischer M. , Krimmer T. , Stachon U. , Wolf DH Aktivní místa eukaryotického 20 S proteazomu a jejich zapojení do zpracování prekurzorů podjednotek.  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1997. - 3. října ( roč. 272 , č. 40 ). - S. 25200-25209 . — PMID 9312134 .
21. ↑ 1 2 Padmanabhan A. , Vuong SA , Hochstrasser M. Sestavení evolučně konzervované alternativní izoformy proteazomu v lidských buňkách.  (anglicky)  // Cell Reports. - 2016. - 29. března ( roč. 14 , č. 12 ). - S. 2962-2974 . - doi : 10.1016/j.celrep.2016.02.068 . — PMID 26997268 .
22. ↑ Velichutina I. , Connerly PL , Arendt CS , Li X. , Hochstrasser M. Plasticita v sestavě eukaryotického 20S proteazomového kruhu odhalená delecí podjednotky v kvasinkách.  (anglicky)  // The EMBO Journal. - 2004. - 11. února ( roč. 23 , č. 3 ). - S. 500-510 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7600059 . — PMID 14739934 .
23. ↑ Kusmierczyk AR , Kunjappu MJ , Funakoshi M. , Hochstrasser M. Multimerní montážní faktor řídí tvorbu alternativních proteazomů 20S.  (anglicky)  // Strukturální a molekulární biologie přírody. - 2008. - březen ( roč. 15 , č. 3 ). - str. 237-244 . doi : 10.1038 / nsmb.1389 . — PMID 18278055 .
24. ↑ Zwickl P. , Ng D. , Woo KM , Klenk HP , Goldberg AL Archaebakteriální ATPáza, homologní s ATPázami v eukaryotickém 26 S proteazomu, aktivuje štěpení proteinů 20 S proteazomy.  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1999. - 10. září ( roč. 274 , č. 37 ). - S. 26008-26014 . — PMID 10473546 .
25. ↑ 1 2 3 4 Smith DM , Kafri G. , Cheng Y. , Ng D. , Walz T. , Goldberg AL Vazba ATP na PAN nebo 26S ATPázy způsobuje asociaci s proteazomem 20S, otevírání brány a translokaci rozložených proteinů.  (anglicky)  // Molecular Cell. - 2005. - 9. prosince ( roč. 20 , č. 5 ). - str. 687-698 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.10.019 . — PMID 16337593 .
26. ↑ 1 2 3 4 5 Liu CW , Li X. , Thompson D. , Wooding K. , Chang TL , Tang Z. , Yu H. , Thomas PJ , DeMartino GN Vazba ATP a hydrolýza ATP hrají odlišné role ve funkci 26S proteazom.  (anglicky)  // Molecular Cell. - 2006. - 6. října ( roč. 24 , č. 1 ). - str. 39-50 . - doi : 10.1016/j.molcel.2006.08.025 . — PMID 17018291 .
27. ↑ Lam YA , Lawson TG , Velayutham M. , Zweier JL , Pickart CM Proteasomální podjednotka ATPázy rozpoznává signál degradace polyubikvitinu.  (anglicky)  // Nature. - 2002. - 18. dubna ( roč. 416 , č. 6882 ). - str. 763-767 . - doi : 10.1038/416763a . — PMID 11961560 .
28. ↑ 1 2 Lander GC , Estrin E. , Matyskiela ME , Bashore C. , Nogales E. , Martin A. Kompletní architektura podjednotky regulační částice proteazomu.  (anglicky)  // Nature. - 2012. - 11. ledna ( roč. 482 , č. 7384 ). - S. 186-191 . - doi : 10.1038/příroda10774 . — PMID 22237024 .
29. ↑ Lasker K. , Förster F. , Bohn S. , Walzthhoeni T. , Villa E. , Unverdorben P. , Beck F. , Aebersold R. , Sali A. , Baumeister W. Molekulární architektura proteazomového holokomplexu 26S určená pomocí integrovaný přístup.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2012. - 31. ledna ( roč. 109 , č. 5 ). - S. 1380-1387 . - doi : 10.1073/pnas.1120559109 . — PMID 22307589 .
30. ↑ 1 2 Beck F. , Unverdorben P. , Bohn S. , Schweitzer A. , Pfeifer G. , Sakata E. , Nickell S. , Plitzko JM , Villa E. , Baumeister W. , Förster F. Struktura s téměř atomovým rozlišením model kvasinkového 26S proteazomu.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2012. - 11. září ( roč. 109 , č. 37 ). - S. 14870-14875 . - doi : 10.1073/pnas.1213333109 . — PMID 22927375 .
31. ↑ Unverdorben P. , Beck F. , Śledź P. , Schweitzer A. , ​​Pfeifer G. , Plitzko JM , Baumeister W. , Förster F. Hluboká klasifikace velkého kryo-EM datového souboru definuje konformační krajinu proteazomu 26S.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2014. - 15. dubna ( roč. 111 , č. 15 ). - S. 5544-5549 . - doi : 10.1073/pnas.1403409111 . — PMID 24706844 .
32. ↑ Śledź P. , Unverdorben P. , Beck F. , Pfeifer G. , Schweitzer A. , ​​Förster F. , Baumeister W. Struktura proteazomu 26S s vazbou na ATP-γS poskytuje pohled na mechanismus nukleotidově závislé translokace substrátu.  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2013. - 30. dubna ( roč. 110 , č. 18 ). - str. 7264-7269 . - doi : 10.1073/pnas.1305782110 . — PMID 23589842 .
33. ↑ Matyskiela ME , Lander GC , Martin A. Konformační přepínání proteazomu 26S umožňuje degradaci substrátu.  (anglicky)  // Strukturální a molekulární biologie přírody. - 2013. - Červenec ( vol. 20 , č. 7 ). - str. 781-788 . - doi : 10.1038/nsmb.2616 . — PMID 23770819 .
34. ↑ Köhler A. , ​​Cascio P. , Leggett DS , Woo KM , Goldberg AL , Finley D. Axiální kanál částice jádra proteazomu je hradlován Rpt2 ATPázou a řídí jak vstup substrátu, tak uvolňování produktu.  (anglicky)  // Molecular Cell. - 2001. - Červen ( vol. 7 , č. 6 ). - S. 1143-1152 . — PMID 11430818 .
35. ↑ Rabl J. , Smith DM , Yu Y. , Chang SC , Goldberg AL , Cheng Y. Mechanismus otevírání brány v proteazomu 20S proteasomálními ATPázami.  (anglicky)  // Molecular Cell. - 2008. - 9. května ( roč. 30 , č. 3 ). - str. 360-368 . - doi : 10.1016/j.molcel.2008.03.004 . — PMID 18471981 .
36. ↑ Förster A. , ​​Masters EI , Whitby FG ​​​​, Robinson H. , Hill CP Struktura 1,9 A komplexu aktivátoru proteazom-11S a důsledky pro interakce proteazom-PAN/PA700.  (anglicky)  // Molecular Cell. - 2005. - 27. května ( roč. 18 , č. 5 ). - str. 589-599 . - doi : 10.1016/j.molcel.2005.04.016 . — PMID 15916965 .
37. ↑ Witt S. , Kwon YD , Sharon M. , Felderer K. , Beuttler M. , Robinson CV , Baumeister W. , Jap BK Sestavení proteazomu spouští přepínač potřebný pro zrání aktivního místa.  (anglicky)  // Structure (Londýn, Anglie: 1993). - 2006. - Červenec ( roč. 14 , č. 7 ). - S. 1179-1188 . - doi : 10.1016/j.str.2006.05.019 . — PMID 16843899 .
38. ↑ Krüger E. , Kloetzel PM , Enenkel C. 20S biogeneze proteazomu.  (anglicky)  // Biochimie. - 2001. - březen ( roč. 83 , č. 3-4 ). - str. 289-293 . — PMID 11295488 .
39. ↑ Murata S. , Yashiroda H. , Tanaka K. Molekulární mechanismy sestavení proteazomu.  (anglicky)  // Nature Reviews. Molekulární buněčná biologie. - 2009. - únor ( roč. 10 , č. 2 ). - str. 104-115 . doi : 10.1038 / nrm2630 . — PMID 19165213 .
40. ↑ Sakata E. , Stengel F. , Fukunaga K. , Zhou M. , Saeki Y. , Förster F. , Baumeister W. , Tanaka K. , Robinson CV Katalytická aktivita Ubp6 zvyšuje zrání proteasomální regulační částice.  (anglicky)  // Molecular Cell. - 2011. - 10. června ( roč. 42 , č. 5 ). - S. 637-649 . - doi : 10.1016/j.molcel.2011.04.021 . — PMID 21658604 .
41. ↑ Fukunaga K. , Kudo T. , Toh-e A. , Tanaka K. , Saeki Y. Disekce montážní dráhy proteazomového víčka u Saccharomyces cerevisiae.  (anglicky)  // Biochemical and Biophysical Research Communications. - 2010. - 11. června ( roč. 396 , č. 4 ). - S. 1048-1053 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2010.05.061 . — PMID 20471955 .
42. ↑ Haas AL , Warms JV , Hershko A. , Rose IA Ubiquitin-aktivující enzym. Mechanismus a role v konjugaci protein-ubikvitin.  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1982. - 10. března ( roč. 257 , č. 5 ). - str. 2543-2548 . — PMID 6277905 .
43. ↑ Risseeuw EP , Daskalchuk TE , Banks TW , Liu E. , Cotelesage J. , Hellmann H. , Estelle M. , Somers DE , Crosby WL Analýza interakce proteinů podjednotek SCF ubikvitin E3 ligázy z Arabidopsis.  (anglicky)  // The Plant Journal : For Cell And Molecular Biology. - 2003. - Červen ( roč. 34 , č. 6 ). - str. 753-767 . — PMID 12795696 .
44. ↑ Thrower J.S. , Hoffman L. , Rechsteiner M. , Pickart C.M. Rozpoznání proteolytického signálu polyubiquitinu.  (anglicky)  // The EMBO Journal. - 2000. - 4. ledna ( roč. 19 , č. 1 ). - S. 94-102 . - doi : 10.1093/emboj/19.1.94 . — PMID 10619848 .
45. ↑ Elsasser S. , Finley D. Dodávka ubikvitinovaných substrátů do strojů na rozbalování proteinů.  (anglicky)  // Nature Cell Biology. - 2005. - Srpen ( vol. 7 , č. 8 ). - str. 742-749 . - doi : 10.1038/ncb0805-742 . — PMID 16056265 .
46. ↑ Sadanandom A. , Bailey M. , Ewan R. , Lee J. , Nelis S. Systém ubikvitin-proteazom: centrální modifikátor rostlinné signalizace.  (anglicky)  // The New Phytologist. - 2012. - říjen ( roč. 196 , č. 1 ). - str. 13-28 . - doi : 10.1111/j.1469-8137.2012.04266.x . — PMID 22897362 .
47. ↑ Sharp PM , Li WH Ubiquitin geny jako paradigma koordinované evoluce tandemových repetic.  (anglicky)  // Journal Of Molecular Evolution. - 1987. - Sv. 25 , č. 1 . - str. 58-64 . — PMID 3041010 .
48. ↑ Pickart CM , Fushman D. Polyubiquitinové řetězce: signály polymerních proteinů.  (anglicky)  // Aktuální názor v chemické biologii. - 2004. - prosinec ( roč. 8 , č. 6 ). - S. 610-616 . - doi : 10.1016/j.cbpa.2004.09.009 . — PMID 15556404 .
49. ↑ Pickart CM Ubiquitin v řetězcích.  (anglicky)  // Trends In Biochemical Sciences. - 2000. - Listopad ( roč. 25 , č. 11 ). - str. 544-548 . — PMID 11084366 .
50. ↑ Zhu Q. , Wani G. , Wang QE , El-mahdy M. , Snapka RM , Wani AA Deubikvitinace proteazomem je koordinována s translokací substrátu pro proteolýzu in vivo.  (anglicky)  // Experimental Cell Research. - 2005. - 15. července ( roč. 307 , č. 2 ). - S. 436-451 . - doi : 10.1016/j.yexcr.2005.03.031 . — PMID 15950624 .
51. ↑ Wenzel T. , Baumeister W. Konformační omezení při degradaci proteinu proteazomem 20S.  (anglicky)  // Nature Structural Biology. - 1995. - březen ( ročník 2 , č. 3 ). - str. 199-204 . — PMID 7773788 .
52. ↑ Inobe T. , Fishbain S. , Prakash S. , Matouschek A. Definování geometrie dvousložkového proteazomového degronu.  (anglicky)  // Nature Chemical Biology. - 2011. - Březen ( vol. 7 , č. 3 ). - S. 161-167 . - doi : 10.1038/nchembio.521 . — PMID 21278740 .
53. ↑ van der Lee R. , Lang B. , Kruse K. , Gsponer J. , Sánchez de Groot N. , Huynen MA , Matouschek A. , Fuxreiter M. , Babu MM Vnitřní neuspořádané segmenty ovlivňují poločas proteinu v buňce a během evoluce.  (anglicky)  // Cell Reports. - 2014. - 25. září ( roč. 8 , č. 6 ). - S. 1832-1844 . - doi : 10.1016/j.celrep.2014.07.055 . — PMID 25220455 .
54. ↑ Smith DM , Benaroudj N. , Goldberg A. Proteazomy a jejich asociované ATPázy: destruktivní kombinace.  (anglicky)  // Journal of Structural Biology. - 2006. - říjen ( roč. 156 , č. 1 ). - str. 72-83 . - doi : 10.1016/j.jsb.2006.04.012 . — PMID 16919475 .
55. ↑ Hoyt MA , Zich J. , Takeuchi J. , Zhang M. , Govaerts C. , Coffino P. Glycin-alaninové repetice narušují správné rozkládání substrátu proteazomem.  (anglicky)  // The EMBO Journal. - 2006. - 19. dubna ( roč. 25 , č. 8 ). - S. 1720-1729 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7601058 . — PMID 16601692 .
56. ↑ Zhang M. , Coffino P. Opakovaná sekvence proteinu jaderného antigenu 1 kódovaného virem Epstein-Barrové přerušuje zpracování proteazomového substrátu.  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2004. - 5. března ( roč. 279 , č. 10 ). - S. 8635-8641 . - doi : 10.1074/jbc.M310449200 . — PMID 14688254 .
57. ↑ Voges D. , Zwickl P. , Baumeister W. Proteazom 26S: molekulární stroj určený pro řízenou proteolýzu.  (anglicky)  // Annual Review Of Biochemistry. - 1999. - Sv. 68 . - S. 1015-1068 . - doi : 10.1146/annurev.biochem.68.1.1015 . — PMID 10872471 .
58. ↑ 1 2 Rape M. , Jentsch S. Zakousnutí : zpracování proteasomálních proteinů.  (anglicky)  // Nature Cell Biology. - 2002. - Květen ( díl 4 , č. 5 ). - str. 113-116 . - doi : 10.1038/ncb0502-e113 . — PMID 11988749 .
59. ↑ Rape M. , Jentsch S. Productive RUPture: aktivace transkripčních faktorů proteazomálním zpracováním.  (anglicky)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2004. - 29. listopadu ( roč. 1695 , č. 1-3 ). - str. 209-213 . - doi : 10.1016/j.bbamcr.2004.09.022 . — PMID 15571816 .
60. ↑ Asher G. , Reuven N. , Shaul Y. 20S proteazomy a degradace proteinů „ve výchozím nastavení“.  (anglicky)  // BioEssays: Novinky a recenze v molekulární, buněčné a vývojové biologii. - 2006. - Srpen ( roč. 28 , č. 8 ). - S. 844-849 . doi : 10.1002 / bies.20447 . — PMID 16927316 .
61. ↑ Zhang M. , Pickart CM , Coffino P. Determinanty proteazomového rozpoznávání ornitindekarboxylázy, substrátu nezávislého na ubikvitinu.  (anglicky)  // The EMBO Journal. - 2003. - 1. dubna ( roč. 22 , č. 7 ). - S. 1488-1496 . - doi : 10.1093/emboj/cdg158 . — PMID 12660156 .
62. ↑ Asher G. , Shaul Y. Proteasomální degradace p53: poly-ubikvitinace není celý příběh.  (anglicky)  // Cell Cycle (Georgetown, Texas). - 2005. - Srpen ( ročník 4 , č. 8 ). - S. 1015-1018 . - doi : 10.4161/cc.4.8.1900 . — PMID 16082197 .
63. ↑ 1 2 Shringarpure R. , Grune T. , Mehlhase J. , Davies KJ Konjugace ubikvitinu není nutná pro degradaci oxidovaných proteinů proteazomem.  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 2003. - 3. ledna ( roč. 278 , č. 1 ). - str. 311-318 . - doi : 10.1074/jbc.M206279200 . — PMID 12401807 .
64. ↑ 1 2 3 Gille C. , Goede A. , Schlöetelburg C. , Preissner R. , Kloetzel PM , Göbel UB , Frömmel C. Komplexní pohled na proteazomální sekvence: důsledky pro evoluci proteazomu.  (anglicky)  // Journal Of Molecular Biology. - 2003. - 7. března ( roč. 326 , č. 5 ). - S. 1437-1448 . — PMID 12595256 .
65. ↑ Bochtler M. , Ditzel L. , Groll M. , Hartmann C. , Huber R. Proteazom.  (anglicky)  // Annual Review Of Biophysics And Biomolecular Structure. - 1999. - Sv. 28 . - str. 295-317 . - doi : 10.1146/annurev.biophys.28.1.295 . — PMID 10410804 .
66. ↑ Chesnel F. , Bazile F. , Pascal A. , Kubiak JZ Disociace cyklinu B z CDK1 předchází jeho degradaci po inaktivaci MPF ​​v mitotických extraktech embryí Xenopus laevis.  (anglicky)  // Cell Cycle (Georgetown, Texas). - 2006. - Srpen ( ročník 5 , č. 15 ). - S. 1687-1698 . - doi : 10.4161/cc.5.15.3123 . — PMID 16921258 .
67. ↑ Havens CG , Ho A. , Yoshioka N. , Dowdy SF Regulace pozdního fázového přechodu G1/S a APC Cdh1 pomocí reaktivních forem kyslíku.  (anglicky)  // Molekulární a buněčná biologie. - 2006. - Červen ( roč. 26 , č. 12 ). - S. 4701-4711 . - doi : 10.1128/MCB.00303-06 . — PMID 16738333 .
68. ↑ Bashir T. , Dorrello N.V. , Amador V. , Guardavaccaro D. , Pagano M. Kontrola SCF(Skp2-Cks1) ubikvitin ligázy pomocí APC/C(Cdh1) ubikvitin ligázy.  (anglicky)  // Nature. - 2004. - 11. března ( roč. 428 , č. 6979 ). - S. 190-193 . - doi : 10.1038/nature02330 . — PMID 15014502 .
69. ↑ Higashitsuji H. , Liu Y. , Mayer RJ , Fujita J. Onkoprotein gankyrin negativně reguluje jak p53, tak RB zvýšením proteasomální degradace.  (anglicky)  // Cell Cycle (Georgetown, Texas). - 2005. - říjen ( díl 4 , č. 10 ). - S. 1335-1337 . - doi : 10.4161/cc.4.10.2107 . — PMID 16177571 .
70. ↑ Dharmasiri S. , Estelle M. Role regulované degradace proteinů v auxinové odpovědi.  (anglicky)  // Molekulární biologie rostlin. - 2002. - Červen ( roč. 49 , č. 3-4 ). - str. 401-409 . — PMID 12036263 .
71. ↑ Weijers D. , Benkova E. , Jäger KE , Schlereth A. , Hamann T. , Kientz M. , Wilmoth JC , Reed JW , Jürgens G. Vývojová specifičnost auxinové odpovědi páry ARF a Aux/IAA transkripčních regulátorů.  (anglicky)  // The EMBO Journal. - 2005. - 18. května ( roč. 24 , č. 10 ). - S. 1874-1885 . - doi : 10.1038/sj.emboj.7600659 . — PMID 15889151 .
72. ↑ Haas AL , Baboshina O. , Williams B. , Schwartz LM Koordinovaná indukce ubikvitinové konjugační dráhy doprovází vývojově naprogramovanou smrt kosterního svalstva hmyzu.  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1995. - 21. dubna ( roč. 270 , č. 16 ). - S. 9407-9412 . — PMID 7721865 .
73. ↑ Schwartz LM , Myer A. , ​​​​Kosz L. , Engelstein M. , Maier C. Aktivace exprese polyubiquitinového genu během vývojově programované buněčné smrti.  (anglicky)  // Neuron. - 1990. - říjen ( 5. díl , č. 4. ). - str. 411-419 . — PMID 2169771 .
74. ↑ Löw P. , Bussell K. , Dawson SP , Billett MA , Mayer RJ , Reynolds SE Exprese 26S proteazomové podjednotky ATPázy, MS73, ve svalech, které podléhají vývojově programované buněčné smrti, a její kontrola pomocí ekdysteroidních hormonů u hmyzu Manduca sexta .  (anglicky)  // FEBS Letters. - 1997. - 6. ledna ( roč. 400 , č. 3 ). - str. 345-349 . — PMID 9009228 .
75. ↑ Pitzer F. , Dantes A. , Fuchs T. , Baumeister W. , Amsterdam A. Odstranění proteazomů z jádra a jejich akumulace v apoptotických váčcích během programované buněčné smrti.  (anglicky)  // FEBS Letters. - 1996. - 23. září ( roč. 394 , č. 1 ). - str. 47-50 . — PMID 8925925 .
76. ↑ 1 2 Adams J. , Palombella VJ , Sausville EA , Johnson J. , Destree A. , Lazarus DD , Maas J. , Pien CS , Prakash S. , Elliott PJ Inhibitory proteazomu: nová třída silných a účinných protinádorových látek.  (anglicky)  // Cancer Research. - 1999. - 1. června ( roč. 59 , č. 11 ). - S. 2615-2622 . — PMID 10363983 .
77. ↑ Orlowski RZ Úloha ubikvitin-proteazomové dráhy v apoptóze.  (anglicky)  // Cell Death And Differentiation. - 1999. - Duben ( roč. 6 , č. 4 ). - str. 303-313 . - doi : 10.1038/sj.cdd.4400505 . — PMID 10381632 .
78. ↑ Garrido C. , Brunet M. , Didelot C. , Zermati Y. , Schmitt E. , Kroemer G. Proteiny tepelného šoku 27 a 70: antiapoptotické proteiny s tumorogenními vlastnostmi.  (anglicky)  // Cell Cycle (Georgetown, Texas). - 2006. - Listopad ( ročník 5 , č. 22 ). - S. 2592-2601 . - doi : 10.4161/cc.5.22.3448 . — PMID 17106261 .
79. ↑ Park SH , Bolender N. , Eisele F. , Kostova Z. , Takeuchi J. , Coffino P. , Wolf DH Cytoplazmatický chaperonový aparát Hsp70 podrobuje špatně poskládané a importem nekompetentní proteiny endoplazmatického retikula degradaci prostřednictvím systému ubikvitin-proteazom.  (anglicky)  // Molekulární biologie buňky. - 2007. - Leden ( roč. 18 , č. 1 ). - S. 153-165 . - doi : 10.1091/mbc.e06-04-0338 . — PMID 17065559 .
80. ↑ Bader N. , Grune T. Oxidace a proteolýza bílkovin.  (anglicky)  // Biological Chemistry. - 2006. - říjen ( roč. 387 , č. 10-11 ). - S. 1351-1355 . - doi : 10.1515/BC.2006.169 . — PMID 17081106 .
81. ↑ Davies KJ Degradace oxidovaných proteinů proteazomem 20S.  (anglicky)  // Biochimie. - 2001. - březen ( roč. 83 , č. 3-4 ). - S. 301-310 . — PMID 11295490 .
82. ↑ Murata S. , Sasaki K. , Kishimoto T. , Niwa S. , Hayashi H. , Takahama Y. , Tanaka K. Regulace vývoje CD8+ T buněk proteazomy specifickými pro thymus.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 2007. - 1. června ( roč. 316 , č. 5829 ). - S. 1349-1353 . - doi : 10.1126/science.1141915 . — PMID 17540904 .
83. ↑ Cascio P. , Hilton C. , Kiselev AF , Rock KL , Goldberg AL 26S proteazomy a imunoproteazomy produkují hlavně N-prodloužené verze antigenního peptidu.  (anglicky)  // The EMBO Journal. - 2001. - 15. května ( roč. 20 , č. 10 ). - str. 2357-2366 . - doi : 10.1093/emboj/20.10.2357 . — PMID 11350924 .
84. ↑ Mallery DL , McEwan WA , Bidgood SR , Towers GJ , Johnson CM , James LC Protilátky zprostředkovávají intracelulární imunitu prostřednictvím tripartitního motivu obsahujícího 21 (TRIM21).  (anglicky)  // Proceedings Of The National Academy of Sciences Of The United States Of America. - 2010. - 16. listopadu ( roč. 107 , č. 46 ). - S. 19985-19990 . - doi : 10.1073/pnas.1014074107 . — PMID 21045130 .
85. ↑ Fenteany G. , Standaert RF , Lane WS , Choi S. , Corey EJ , Schreiber SL Inhibice proteazomových aktivit a podjednotkové modifikace aminoterminálního threoninu laktacystinem.  (anglicky)  // Věda (New York, NY). - 1995. - 5. května ( roč. 268 , č. 5211 ). - str. 726-731 . — PMID 7732382 .
86. ↑ FDA schvaluje Velcade pro léčbu mnohočetného myelomu . US Food and Drug Administration (13. května 2003). Získáno 23. listopadu 2018. Archivováno z originálu 19. února 2007. (neurčitý)
87. ↑ Fisher RI , Bernstein SH , Kahl BS , Djulbegovic B. , Robertson MJ , de Vos S. , Epner E. , Krishnan A. , Leonard JP , Lonial S. , Stadtmauer EA , O'Connor OA , Shi H. , Boral AL , Goy A. Multicentrická studie fáze II bortezomibu u pacientů s relabujícím nebo refrakterním lymfomem z plášťových buněk.  (anglicky)  // Journal Of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society Of Clinical Oncology. - 2006. - 20. října ( roč. 24 , č. 30 ). - str. 4867-4874 . - doi : 10.1200/JCO.2006.07.9665 . — PMID 17001068 .
88. ↑ Jakob C. , Egerer K. , Liebisch P. , Türkmen S. , Zavrski I. , Kuckelkorn U. , Heider U. , Kaiser M. , Fleissner C. , Sterz J. , Kleeberg L. , Feist E. , Burmester GR , Kloetzel PM , Sezer O. Hladiny cirkulujícího proteazomu jsou nezávislým prognostickým faktorem pro přežití u mnohočetného myelomu.  (anglicky)  // Krev. - 2007. - 1. března ( roč. 109 , č. 5 ). - S. 2100-2105 . - doi : 10.1182/krev-2006-04-016360 . — PMID 17095627 .
89. ↑ Shah SA , Potter MW , McDade TP , Ricciardi R. , Perugini RA , Elliott PJ , Adams J. , Callery MP 26S inhibice proteazomu indukuje apoptózu a omezuje růst lidské rakoviny slinivky břišní.  (anglicky)  // Journal Of Cellular Biochemistry. - 2001. - 2. dubna ( roč. 82 , č. 1 ). - str. 110-122 . doi : 10.1002 / jcb.1150 . — PMID 11400168 .
90. ↑ Nawrocki ST , Sweeney-Gotsch B. , Takamori R. , McConkey DJ Inhibitor proteazomu bortezomib zvyšuje aktivitu docetaxelu v xenoimplantátech ortotopických lidských nádorů pankreatu.  (anglicky)  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - Leden ( vol. 3 , č. 1 ). - str. 59-70 . — PMID 14749476 .
91. ↑ Schenkein D. Inhibitory proteazomu v léčbě B-buněčných malignit.  (anglicky)  // Clinical Lymphoma. - 2002. - Červen ( vol. 3 , č. 1 ). - str. 49-55 . — PMID 12141956 .
92. ↑ O'Connor OA , Wright J. , Moskowitz C. , Muzzy J. , MacGregor-Cortelli B. , Stubblefield M. , Straus D. , Portlock C. , Hamlin P. , Choi E. , Dumetrescu O. , Esseltine D . , Trehu E. , Adams J. , Schenkein D. , Zelenetz Klinické zkušenosti fáze II s novým inhibitorem proteazomu bortezomibem u pacientů s indolentním non-Hodgkinovým lymfomem a lymfomem z plášťových buněk.  (anglicky)  // Journal Of Clinical Oncology : Official Journal of the American Society Of Clinical Oncology. - 2005. - 1. února ( roč. 23 , č. 4 ). - str. 676-684 . - doi : 10.1200/JCO.2005.02.050 . — PMID 15613699 .
93. ↑ Messinger YH , Gaynon PS , Sposto R. , van der Giessen J. , Eckroth E. , Malvar J. , Bostrom B.C. , Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Consortium. Bortezomib s chemoterapií je vysoce aktivní u pokročilé akutní lymfoblastické leukémie s prekurzorem B: Therapeutic Advances in Childhood Leukemia & Lymphoma (TACL) Study.  (anglicky)  // Krev. - 2012. - 12. července ( roč. 120 , č. 2 ). - S. 285-290 . - doi : 10.1182/krev-2012-04-418640 . — PMID 22653976 .
94. ↑ Lambrou GI , Papadimitriou L. , Chrousos GP , Vlahopoulos SA Vliv glukokortikoidů a inhibitorů proteazomu na leukemický lymfoblast: četné, různorodé signály sbíhající se na několik klíčových downstream regulátorů.  (anglicky)  // Molecular And Cellular Endocrinology. - 2012. - 4. dubna ( roč. 351 , č. 2 ). - S. 142-151 . - doi : 10.1016/j.mce.2012.01.003 . — PMID 22273806 .
95. ↑ Schmidtke G. , Holzhütter HG , Bogyo M. , Kairies N. , Groll M. , de Giuli R. , Emch S. , Groettrup M. Jak inhibitor proteázy HIV-I moduluje aktivitu proteazomu.  (anglicky)  // The Journal Of Biological Chemistry. - 1999. - 10. prosince ( roč. 274 , č. 50 ). - S. 35734-35740 . — PMID 10585454 .
96. ↑ Laurent N. , de Boüard S. , Guillamo JS , Christov C. , Zini R. , Jouault H. , Andre P. , Lotteau V. , Peschanski M. Účinky inhibitoru proteazomu ritonavir na růst gliomu in vitro a in vivo .  (anglicky)  // Molecular Cancer Therapeutics. - 2004. - únor ( roč. 3 , č. 2 ). - S. 129-136 . — PMID 14985453 .
97. ↑ Zollner TM , Podda M. , Pien C. , Elliott PJ , Kaufmann R. , Boehncke WH Inhibice proteazomu snižuje superantigenem zprostředkovanou aktivaci T buněk a závažnost psoriázy v modelu SCID-hu.  (anglicky)  // The Journal Of Clinical Investigation. - 2002. - březen ( roč. 109 , č. 5 ). - str. 671-679 . doi : 10.1172 / JCI12736 . — PMID 11877475 .
98. ↑ Elliott PJ , Pien CS , McCormack TA , Chapman ID , Adams J. Inhibice proteazomu: Nový mechanismus pro boj s astmatem.  (anglicky)  // The Journal Of Allergy And Clinical Immunology. - 1999. - Srpen ( roč. 104 , č. 2 Pt 1 ). - S. 294-300 . — PMID 10452747 .
99. ↑ Verdoes M. , Florea BI , Menendez-Benito V. , Maynard CJ , Witte MD , van der Linden WA , van den Nieuwendijk AM , Hofmann T. , Berkers ČR , van Leeuwen FW , Groothuis TA , HVA Leeu , Neefjes JJ , Filippov DV , van der Marel GA , Dantuma NP , Overkleeft HS Fluorescenční širokospektrální inhibitor proteazomu pro značení proteazomů in vitro a in vivo.  (anglicky)  // Chemie & Biology. - 2006. - Listopad ( roč. 13 , č. 11 ). - S. 1217-1226 . - doi : 10.1016/j.chembiol.2006.09.013 . — PMID 17114003 .
100. ↑ Egerer K. , Kuckelkorn U. , Rudolph PE , Rückert JC , Dörner T. , Burmester GR , Kloetzel PM , Feist E. Cirkulující proteazomy jsou markery poškození buněk a imunologické aktivity u autoimunitních onemocnění.  (anglicky)  // The Journal Of Rheumatology. - 2002. - říjen ( roč. 29 , č. 10 ). - str. 2045-2052 . — PMID 12375310 .
101. ↑ Sulistio YA , Heese K. Systém ubikvitin-proteazom a deregulace molekulárního chaperonu u Alzheimerovy choroby.  (anglicky)  // Molecular Neurobiology. - 2016. - březen ( roč. 53 , č. 2 ). - S. 905-931 . - doi : 10.1007/s12035-014-9063-4 . — PMID 25561438 .
102. ↑ Ortega Z. , Lucas JJ Účast ubikvitin-proteazomového systému u Huntingtonovy choroby.  (anglicky)  // Frontiers In Molecular Neuroscience. - 2014. - Sv. 7 . - str. 77-77 . - doi : 10.3389/fnmol.2014.00077 . — PMID 25324717 .
103. ↑ Sandri M. , Robbins J. Proteotoxicita: nedoceněná patologie u srdečních onemocnění.  (anglicky)  // Journal Of Molecular And Cellular Cardiology. - 2014. - Červen ( sv. 71 ). - str. 3-10 . - doi : 10.1016/j.yjmcc.2013.12.015 . — PMID 24380730 .
104. ↑ Drews O. , Taegtmeyer H. Zacílení na systém ubikvitin-proteazom u srdečních chorob: základ pro nové terapeutické strategie.  (anglicky)  // Antioxidanty a redoxní signalizace. - 2014. - 10. prosince ( roč. 21 , č. 17 ). - str. 2322-2343 . doi : 10.1089 / ars.2013.5823 . — PMID 25133688 .
105. ↑ Wang ZV , Hill JA Kontrola kvality bílkovin a metabolismus: obousměrná kontrola v srdci.  (anglicky)  // Cell Metabolism. - 2015. - 3. února ( roč. 21 , č. 2 ). - str. 215-226 . - doi : 10.1016/j.cmet.2015.01.016 . — PMID 25651176 .
106. ↑ 1 2 Karin M. , Delhase M. I kappa B kináza (IKK) a NF-kappa B: klíčové prvky prozánětlivé signalizace.  (anglicky)  // Seminars In Immunology. - 2000. - únor ( roč. 12 , č. 1 ). - str. 85-98 . - doi : 10.1006/smim.2000.0210 . — PMID 10723801 .
107. ↑ Ermolaeva MA , Dakhovnik A. , Schumacher B. Mechanismy kontroly kvality v reakcích na poškození buněčné a systémové DNA.  (anglicky)  // Hodnocení výzkumu stárnutí. - 2015. - září ( roč. 23 , č. Pt A ). - str. 3-11 . - doi : 10.1016/j.arr.2014.12.009 . — PMID 25560147 .
108. ↑ 1 2 3 Lehman NL Systém ubikvitinového proteazomu v neuropatologii.  (anglicky)  // Acta Neuropathologica. - 2009. - září ( roč. 118 , č. 3 ). - str. 329-347 . - doi : 10.1007/s00401-009-0560-x . — PMID 19597829 .
109. ↑ Checler F. , da Costa CA , Ancolio K. , Chevallier N. , Lopez-Perez E. , Marambaud P. Role proteazomu u Alzheimerovy choroby.  (anglicky)  // Biochimica Et Biophysica Acta. - 2000. - 26. července ( roč. 1502 , č. 1 ). - str. 133-138 . — PMID 10899438 .
110. ↑ 1 2 Chung KK , Dawson VL , Dawson TM Role ubikvitin-proteasomální dráhy u Parkinsonovy choroby a dalších neurodegenerativních poruch.  (anglicky)  // Trends In Neurosciences. - 2001. - Listopad ( roč. 24 , č. 11 Suppl ). - str. 7-14 . — PMID 11881748 .
111. ↑ 1 2 Ikeda K. , Akiyama H. ​​​​, Arai T. , Ueno H. , Tsuchiya K. , Kosaka K. Morfometrické přehodnocení systému motorických neuronů Pickovy choroby a amyotrofické laterální sklerózy s demencí.  (anglicky)  // Acta Neuropathologica. - 2002. - Červenec ( roč. 104 , č. 1 ). - str. 21-28 . - doi : 10.1007/s00401-001-0513-5 . — PMID 12070660 .
112. ↑ Manaka H. , Kato T. , Kurita K. , Katagiri T. , Shikama Y. , Kujirai K. , Kawanami T. , Suzuki Y. , Nihei K. , Sasaki H. Výrazné zvýšení ubiquitinu v mozkomíšním moku v Creutzfeldt-Jakobovi choroba.  (anglicky)  // Neuroscience Letters. - 1992. - 11. května ( roč. 139 , č. 1 ). - str. 47-49 . — PMID 1328965 .
113. ↑ Mayer RJ Od neurodegenerace k neurohomeostáze: role ubikvitinu.  (anglicky)  // Drug News & Perspectives. - 2003. - březen ( roč. 16 , č. 2 ). - str. 103-108 . — PMID 12792671 .
114. ↑ Mathews KD , Moore SA Svalová dystrofie pletence končetin.  (anglicky)  // Aktuální zprávy z neurologie a neurovědy. - 2003. - Leden ( roč. 3 , č. 1 ). - str. 78-85 . — PMID 12507416 .
115. ↑ McNaught KS , Jackson T , JnoBaptiste R , Kapustin A , Olanow CW Proteasomální dysfunkce u sporadické Parkinsonovy choroby.  (anglicky)  // Neurologie. - 2006. - 23. května ( roč. 66 , č. 10 Suppl 4 ). - str. 37-49 . — PMID 16717251 .
116. ↑ Sharma N. , Brandis KA , Herrera SK , Johnson BE , Vaidya T. , Shrestha R. , Debburman SK Alfa-Synuclein pučící kvasinkový model: toxicita zvýšená narušeným proteazomem a oxidačním stresem.  (anglicky)  // Journal Of Molecular Neuroscience : MN. - 2006. - Sv. 28 , č. 2 . - S. 161-178 . - doi : 10.1385/JMN:28:2:161 . — PMID 16679556 .
117. ↑ Calise J. , Powell S. R. Systém ubikvitinového proteazomu a ischemie myokardu.  (anglicky)  // American Journal Of Physiology. Fyziologie srdce a krevního oběhu. - 2013. - 1. února ( roč. 304 , č. 3 ). - str. 337-349 . - doi : 10.1152/ajpheart.00604.2012 . — PMID 23220331 .
118. ↑ Predmore JM , Wang P. , Davis F. , Bartolone S. , Westfall MV , Dyke DB , Pagani F. , Powell SR , Day SM Ubikvitinová proteazomová dysfunkce u lidských hypertrofických a dilatačních kardiomyopatií.  (anglicky)  // Circulation. - 2010. - 2. března ( roč. 121 , č. 8 ). - S. 997-1004 . - doi : 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.904557 . — PMID 20159828 .
119. ↑ Powell S.R. Systém ubikvitin-proteazom ve fyziologii a patologii srdce.  (anglicky)  // American Journal Of Physiology. Fyziologie srdce a krevního oběhu. - 2006. - Červenec ( roč. 291 , č. 1 ). - str. 1-19 . - doi : 10.1152/ajpheart.00062.2006 . — PMID 16501026 .
120. ↑ Adams J. Potenciál pro inhibici proteazomu při léčbě rakoviny.  (anglicky)  // Drug Discovery Today. - 2003. - 1. dubna ( roč. 8 , č. 7 ). - str. 307-315 . — PMID 12654543 .
121. ↑ Ben-Neriah Y. Regulační funkce ubikvitinace v imunitním systému.  (anglicky)  // Nature Immunology. - 2002. - Leden ( vol. 3 , č. 1 ). - str. 20-26 . - doi : 10.1038/ni0102-20 . — PMID 11753406 .

Odkazy

• Průvodce nomenklaturou proteazomových podjednotek
• 3D proteazomové struktury v EM Data Bank (EMDB)

Slovníky a encyklopedie	Velká dánština Britannica (online) Treccani
V bibliografických katalozích	GND : 4315827-4