Cyklofosfamid

Cyklofosfamid  je cytostatické protinádorové chemoterapeutikum alkylačního typu účinku, derivát bis-β-chlorethylaminu a současně derivát oxazafosforinu nebo derivát diamidofosfátu ( tzv. „fosforamidový yperit“). Má široké spektrum protinádorové aktivity. Má také výrazný imunosupresivní účinek s převládající inhibicí aktivity B-, spíše než T-subpopulací lymfocytů , na rozdíl od methotrexátu , merkaptopurinu , azathioprinu .

Farmakologické působení

Protinádorový účinek je realizován přímo v buňkách maligního nádoru , kde dochází k biotransformaci cyklofosfamidu působením fosfatáz za vzniku aktivního metabolitu s alkylačním účinkem.

Aktivní metabolity cyklofosfamidu alkylují DNA a proteiny v buňkách, přičemž alkylové příčné vazby DNA se nacházejí v místech obtížně dostupných pro působení reparačních mechanismů buňky, což vede k nemožnosti její reprodukce a k apoptóze resp . buněčná smrt.

Farmakokinetika

Po jednorázové intravenózní injekci koncentrace cyklofosfamidu a jeho metabolitů v plazmě během prvních 24 hodin rychle klesá, lze ji však stanovit během 72 hodin.Při perorálním podání jsou koncentrace cyklofosfamidu a jeho metabolitů téměř stejné jako při intravenózním podání . T1/2 z plazmy po intravenózním podání je v průměru 7 hodin u dospělých a asi 4 hodiny u dětí. Vylučuje se močí a žlučí.

Indikace

• Nádorová chemoterapie: rakovina vaječníků , rakovina prsu , rakovina plic , lymfogranulomatóza , lymfomy , lymfosarkom , retikulosarkom, osteogenní sarkom , mnohočetný myelom , chronická lymfocytární leukémie , akutní lymfoblastická leukémie , Wilmsův sarkomoidní nádor , Ewingův mykotický mykomoidní test
• Prevence rejekce transplantátu
• Léčba autoimunitních onemocnění: revmatoidní artritida , roztroušená skleróza , systémový lupus erythematodes , nefrotický syndrom , glomerulonefritida , systémová vaskulitida , dermatomyositida atd.

Dávkovací režim

Nastavují se individuálně v závislosti na indikacích a stádiu onemocnění, stavu krvetvorného systému a schématu protinádorové terapie.

Vedlejší účinek

Z trávicího systému: nevolnost, zvracení, průjem, bolest žaludku; zřídka - toxická hepatitida. Z hemopoetického systému: leukopenie, trombocytopenie, anémie. Z dýchacího systému: při dlouhodobém užívání vysokých dávek - pneumonitida nebo intersticiální plicní fibróza. Ze strany kardiovaskulárního systému: tachykardie, dušnost, akutní myoperikarditida; v některých případech - těžké srdeční selhání (spojené s hemoragickou myokarditidou a nekrózou myokardu). Z močového systému: aseptická hemoragická cystitida, nefropatie (spojená s hyperurikémií). Z reprodukčního systému: poruchy menstruace, amenorea, azoospermie. Alergické reakce: kožní vyrážka, kopřivka, anafylaktické reakce. Jiné: alopecie, bolest svalů a kostí, bolest hlavy.

Kontraindikace

Kachexie, anémie, leukopenie, trombocytopenie, srdeční selhání, těžké onemocnění jater a/nebo ledvin, těhotenství.

Těhotenství a kojení

Cyklofosfamid je v těhotenství kontraindikován. Pokud je to nutné, užívání během laktace by mělo rozhodnout o ukončení kojení. Ženy ve fertilním věku by měly během léčby používat spolehlivé metody antikoncepce. V experimentálních studiích byly prokázány teratogenní a embryotoxické účinky cyklofosfamidu.

Speciální pokyny

Nedoporučuje se používat u pacientů s planými neštovicemi (včetně nedávno přenesených nebo po kontaktu s nemocnými lidmi), s pásovým oparem a jinými akutními infekčními onemocněními. Používejte opatrně u pacientů s dnou nebo nefrolitiázou v anamnéze, stejně jako po adrenalektomii (je nutná korekce hormonální substituční terapie a dávek cyklofosfamidu). Cyklofosfamid se používá s opatrností u pacientů s infiltrací kostní dřeně nádorovými buňkami, stejně jako u pacientů, kteří dostávají protinádorovou chemoterapii nebo radiační terapii. V procesu léčby je nutné systematické sledování obrazu periferní krve: ​​během hlavního chodu 2krát týdně; s udržovací léčbou - 1krát týdně. Při poklesu počtu leukocytů na 2500 / μl a krevních destiček na 100 000 / μl musí být léčba přerušena. Na pozadí terapie je sledována aktivita jaterních transamináz a LDH, hladina bilirubinu, koncentrace kyseliny močové v krevní plazmě, diuréza a specifická hmotnost moči, dále jsou prováděny testy na zjištění mikrohematurie. Při použití cyklofosfamidu ve vyšších dávkách k prevenci hemoragické cystitidy je vhodné předepsat mesnu . V experimentálních studiích byly prokázány karcinogenní a mutagenní účinky cyklofosfamidu. Cyklofosfamid ve formě dražé, tablet, prášku na injekci, lyofilizovaného prášku na injekci je zahrnut v seznamu Vital and Essential Drugs List.

Drogové interakce

Současné použití cyklofosfamidu může zvýšit účinek hypoglykemických léků. Kombinované užívání s alopurinolem může vést ke zvýšené myelotoxicitě. Při současném použití s ​​nepřímými antikoagulancii je možná změna antikoagulační aktivity (cyklofosfamid zpravidla snižuje syntézu koagulačních faktorů v játrech a narušuje tvorbu krevních destiček). Při kombinaci s cytarabinem, daunorubicinem nebo doxorubicinem se mohou zvýšit kardiotoxické účinky. Při kombinaci s imunosupresivy se zvyšuje riziko infekcí a sekundárních nádorů. Při současném užívání cyklofosfamidu s lovastatinem se zvyšuje riziko rozvoje akutní nekrózy kosterního svalstva a akutního selhání ledvin. Léky, které jsou induktory mikrozomálních enzymů, způsobují zvýšenou tvorbu aktivních metabolitů cyklofosfamidu, což vede ke zvýšení jeho účinku.