Inzulín
Aktuální verze stránky ještě nebyla zkontrolována zkušenými přispěvateli a může se výrazně lišit od verze recenzované 2. dubna 2022; kontroly vyžadují 15 úprav .Inzulin [2] (z latinského insula „ostrov“) je hormon bílkovinné povahy, který se tvoří v beta buňkách Langerhansových ostrůvků slinivky břišní . Má mnohostranný vliv na metabolismus téměř ve všech tkáních. Hlavním účinkem inzulínu je regulace metabolismu sacharidů , zejména využití glukózy v těle. Je považován za nejstudovanější hormon (více než 300 tisíc citací v PubMed ) [3] .
Inzulín zvyšuje propustnost plazmatických membrán pro glukózu a další makroživiny , aktivuje klíčové enzymy glykolýzy , stimuluje tvorbu glykogenu z glukózy v játrech a svalech , podporuje syntézu tuků a bílkovin . Inzulin navíc inhibuje aktivitu enzymů , které štěpí glykogen a tuky, to znamená, že kromě anabolického účinku působí inzulin také antikatabolicky .
Zhoršená sekrece inzulinu v důsledku destrukce beta buněk – absolutní nedostatek inzulinu – je klíčovým článkem v patogenezi diabetes mellitus 1. typu . Narušení účinku inzulinu v buňkách - relativní nedostatek inzulinu - hraje důležitou roli při vzniku diabetes mellitus 2. typu .
Budova
Molekula inzulínu je tvořena dvěma polypeptidovými řetězci obsahujícími 51 aminokyselinových zbytků: řetězec A se skládá z 21 aminokyselinových zbytků, řetězec B je tvořen 30 aminokyselinovými zbytky. Polypeptidové řetězce jsou spojeny dvěma disulfidovými můstky přes cysteinové zbytky , třetí disulfidová vazba se nachází v A-řetězci.
Primární struktura inzulínu u různých druhů se poněkud liší, stejně jako jeho význam v regulaci metabolismu sacharidů . Nejblíže lidskému je prasečí inzulín , který se od něj liší pouze jedním aminokyselinovým zbytkem: alanin se nachází v pozici 30 B-řetězce prasečího inzulínu a threonin je v lidském inzulínu ; hovězí inzulín se vyznačuje třemi aminokyselinovými zbytky.
Objevování a průzkum
Raný výzkum
V roce 1869 v Berlíně 22letý student medicíny Paul Langerhans , který studoval strukturu slinivky břišní novým mikroskopem , upozornil na dříve neznámé buňky tvořící skupiny, které byly rovnoměrně rozmístěny po celé žláze. Účel těchto "malých shluků buněk", později známých jako " Langerhansovy ostrůvky ", nebyl jasný, ale později Eduard Lagus ukázal, že tvoří tajemství, které hraje roli v regulaci trávení.
V roce 1889 německý fyziolog Oskar Minkowski , aby ukázal, že význam slinivky břišní při trávení je přitažený za vlasy, uspořádal experiment, ve kterém odstranil žlázu zdravému psovi. Pár dní po zahájení pokusu si Minkowského asistent, který sledoval laboratorní zvířata, všiml velkého množství much, které se slétly do moči pokusného psa. Po vyšetření moči zjistil, že pes vylučoval cukr močí . Toto bylo první pozorování, které umožnilo spojit práci slinivky břišní a diabetes mellitus .
Sobolevova díla
V roce 1900 L. V. Sobolev (1876-1919) experimentálně zjistil, že po podvázání pankreatických vývodů žlázová tkáň atrofuje a Langerhansovy ostrůvky zůstávají [4] . Experimenty byly provedeny v laboratoři IP Pavlova . Vzhledem k tomu, že aktivita buněk ostrůvků je zachována, nedochází k cukrovce. Tyto výsledky, spolu se známým faktem změn v ostrůvcích u pacientů s diabetem, umožnily Sobolevovi dojít k závěru, že Langerhansovy ostrůvky jsou nezbytné pro regulaci metabolismu sacharidů. Sobolev navíc navrhl použít žlázu novorozených zvířat, u kterých jsou ostrůvky dobře vyvinuté ve vztahu k trávicímu ústrojí, k izolaci látky, která má antidiabetický účinek. Metody pro izolaci aktivní hormonální látky z pankreatu, navržené a publikované Sobolevem, byly použity v roce 1921 Bantingem a Bestem v Kanadě bez odkazu na Soboleva [4] .
Pokusy o izolaci antidiabetické látky
V roce 1901 byl podniknut další důležitý krok: Eugene Opie ukázal, že „ Diabetes mellitus ... je způsoben destrukcí ostrůvků slinivky břišní a vyskytuje se pouze tehdy, když jsou tato těla částečně nebo úplně zničena“ . Souvislost mezi diabetes mellitus a slinivkou byla známa již dříve, ale předtím nebylo jasné, že diabetes souvisí s ostrůvky.
Během následujících dvou desetiletí bylo učiněno několik pokusů izolovat sekreci ostrůvků jako potenciální drogu. V roce 1906 dosáhl Zweltzer určitého úspěchu při snižování hladiny glukózy v krvi experimentálních psů pomocí pankreatického extraktu, ale nemohl pokračovat ve své práci. Scott (EL Scott) v letech 1911 až 1912 na University of Chicago používal vodný extrakt ze slinivky břišní a zaznamenal „určité snížení glykosurie“, ale nedokázal přesvědčit svého nadřízeného o důležitosti svého výzkumu a tyto experimenty byly brzy přerušeny. . Stejný efekt prokázal Kleiner v „ Rockefellerově institutu pro lékařský výzkum “ v roce 1919, ale jeho práce byla přerušena vypuknutím první světové války a nebyl schopen ji dokončit. Dokončenou práci po experimentech ve Francii v roce 1921 publikoval profesor fyziologie bukurešťské lékařské a farmakologické fakulty Nicolae Paulesco a v Rumunsku je považován za objevitele inzulínu.
Izolace inzulínu Bantingem a Bestem
Praktická izolace inzulínu však patří skupině vědců z University of Toronto . Frederick Banting o Sobolevově práci věděl a Sobolevovy myšlenky realizoval v praxi, ale neodkazoval se na ně [4] . Z jeho poznámek: „Převázat pankreatický vývod psa . Nechte psa, dokud se acini nezničí a zůstanou pouze ostrůvky. Pokuste se izolovat vnitřní tajemství a působit na glukosurii ... “
V Torontu se Banting setkal s J. McLeodem a představil mu své nápady v naději, že získá jeho podporu a získá vybavení nezbytné pro práci. Bantingův nápad nejprve profesorovi připadal absurdní a dokonce směšný. Mladému vědci se ale přesto podařilo přesvědčit McLeoda, aby projekt podpořil. A v létě 1921 poskytl Bantingovi univerzitní laboratoř a asistenta, 22letého Charlese Besta , a dal mu také 10 psů. Jejich metoda spočívala v tom, že kolem vývodného kanálu slinivky břišní byla utažena ligatura, která bránila uvolňování pankreatické šťávy ze žlázy , a o několik týdnů později, když exokrinní buňky odumřely, zůstaly naživu tisíce ostrůvků, ze kterých se podařilo izolovat protein, který výrazně snížil hladinu cukru v krvi psů s odstraněnou slinivkou. Nejprve se tomu říkalo „ayletin“.
McLeod po návratu z Evropy ocenil význam veškeré práce, kterou vykonal jeho podřízený, ale aby si byl profesor zcela jistý účinností metody, požadoval, aby byl experiment proveden znovu v jeho přítomnosti. A po pár týdnech bylo jasné, že i druhý pokus byl úspěšný. Izolace a čištění „ayletinu“ ze slinivky u psů však byla nesmírně časově i časově náročná záležitost. Banting se rozhodl zkusit jako zdroj využít slinivku břišních fetálních telat, ve které se ještě neprodukují trávicí enzymy , ale dostatečné množství inzulínu je již syntetizováno. Tím byla práce mnohem snazší. Když byl problém se zdrojem inzulínu vyřešen, dalším velkým problémem bylo čištění proteinů. Aby to vyřešil, v prosinci 1921 MacLeod najal skvělého biochemika Jamese Collipa., kterému se nakonec podařilo vyvinout účinnou metodu čištění inzulínu.
11. ledna 1922 , po mnoha úspěšných zkouškách se psy, dostal 14letý Leonard Thompson, diabetik, vůbec první injekci inzulínu. První zkušenost s inzulínem však byla neúspěšná. Extrakt nebyl dostatečně čištěn, a to vedlo k rozvoji alergií, takže injekce inzulínu byly pozastaveny. Následujících 12 dní Collip tvrdě pracoval v laboratoři na vylepšení extraktu. A 23. ledna dostal Leonard druhou dávku inzulínu. Tentokrát byl úspěch úplný, nejen že se neobjevily žádné zjevné vedlejší účinky, ale cukrovka pacienta přestala postupovat. Později však Banting a Best s Collipem nespolupracovali a brzy se s ním rozešli.
Bylo zapotřebí velké množství čistého inzulínu. A než byla nalezena účinná metoda pro rychlou průmyslovou výrobu inzulínu, bylo vykonáno mnoho práce. Důležitou roli v tom sehrálo Bantingovo seznámení s Eli Lilly ., spolumajitel jedné z největších světových farmaceutických společností Eli Lilly and Company .
Za tento revoluční objev byli McLeod a Banting v roce 1923 oceněni Nobelovou cenou za fyziologii a medicínu . Banting byl nejprve velmi rozhořčen tím, že jeho asistent Best nebyl předán k vyznamenání spolu s ním, a zpočátku dokonce vzdorně odmítl peníze, ale pak s přijetím ceny přesto souhlasil a slavnostně se o svůj díl podělil s Bestem [5] . McLeod udělal totéž a podělil se o svou cenu s Collipem. . Patent na inzulín byl prodán University of Toronto za jeden dolar. Průmyslovou komerční výrobu inzulínů pod obchodním názvem Iletin zahájila v roce 1923 farmaceutická společnost Eli Lilly and Company [6] .
Dešifrování struktury
Zásluhu na určení přesné sekvence aminokyselin tvořících molekulu inzulínu (tzv. primární strukturu) má britský molekulární biolog Frederick Sanger . Inzulín byl prvním proteinem, jehož primární struktura byla zcela určena v roce 1954 . Za svou práci mu byla v roce 1958 udělena Nobelova cena za chemii. A o deset let později Dorothy Crowfoot-Hodgkin pomocí metody rentgenové difrakce určila prostorovou strukturu molekuly inzulínu. Její práce byla také oceněna Nobelovou cenou.
Syntéza
První umělou syntézu inzulínu na počátku 60. let téměř současně provedli Panagiotis Katsoyanis na University of Pittsburgh a Helmut Zahn na RVTU Aachen [7] [8] . První geneticky upravený lidský inzulín získali v roce 1978 Arthur Riggs a Keiichi Itakura na Beckman Research Institute za účasti Herberta Boyera z Genentech pomocí technologie rekombinantní DNA (rDNA), vyvinuli také první komerční přípravky takového inzulínu - Beckman Výzkumný ústav v roce 1980 [9] a Genentech v roce 1982 (označený jako Humulin) [10] . Rekombinantní inzulín je produkován pekařskými kvasnicemi a E. coli [11] .
Vepřové a jiné zvířecí inzulíny se přeměňují na lidské inzulíny polosyntetickými metodami, ale mikrobiologická technologie je slibnější a již vede, protože je produktivnější a účinnější [9] .
Vzdělávání a sekrece
Hlavním stimulem pro syntézu a uvolňování inzulínu je zvýšení koncentrace glukózy v krvi.
Syntéza v buňce
Syntéza a uvolňování inzulínu je složitý proces, který zahrnuje několik kroků. Zpočátku vzniká neaktivní prekurzor hormonu, který se po řadě chemických přeměn během zrání přemění v aktivní formu. Inzulin se produkuje po celý den, nejen v noci.
Gen kódující primární strukturu prekurzoru inzulínu se nachází na krátkém raménku 11. chromozomu .
Na ribozomech drsného endoplazmatického retikula se syntetizuje prekurzorový peptid – tzv. preproinzulin. Je to polypeptidový řetězec vytvořený ze 110 aminokyselinových zbytků a zahrnuje sekvenčně umístěné: L-peptid, B-peptid, C-peptid a A-peptid.
Téměř okamžitě po syntéze v ER je z této molekuly odštěpen signální (L) peptid , sekvence 24 aminokyselin, které jsou nezbytné pro průchod syntetizované molekuly přes hydrofobní lipidovou membránu ER. Vzniká proinzulin , který je transportován do Golgiho komplexu , v jehož nádržích pak dochází k tzv. zrání inzulínu.
Zrání je nejdelší fází tvorby inzulínu. V procesu zrání je C-peptid , fragment 31 aminokyselin spojující B-řetězec a A-řetězec, vyříznut z molekuly proinzulinu pomocí specifických endopeptidáz . To znamená, že molekula proinzulinu je rozdělena na inzulín a biologicky inertní peptidový zbytek.
V sekrečních granulích se inzulín spojuje s ionty zinku za vzniku krystalických hexamerních agregátů.
Sekrece
Beta buňky Langerhansových ostrůvků jsou citlivé na změny hladiny glukózy v krvi; jejich uvolňování inzulínu v reakci na zvýšení koncentrace glukózy je realizováno podle následujícího mechanismu:
- Glukóza je do beta buněk volně transportována speciálním nosným proteinem GluT 2 .
- V buňce podléhá glukóza glykolýze a dále se oxiduje v dýchacím cyklu za vzniku ATP ; Intenzita syntézy ATP závisí na hladině glukózy v krvi.
- ATP reguluje uzavírání kanálů draslíkových iontů, což vede k depolarizaci membrány.
- Depolarizace způsobuje otevření napěťově řízených vápníkových kanálů, což vede k proudu vápníku do buňky.
- Zvýšením hladiny vápníku v buňce se aktivuje fosfolipáza C , která štěpí jeden z membránových fosfolipidů - fosfatidylinositol-4,5-bisfosfát - na inositol-1,4,5-trifosfát a diacylglycerát.
- Inositoltrifosfát se váže na proteiny receptoru ER. To vede k uvolnění vázaného intracelulárního vápníku a prudkému zvýšení jeho koncentrace.
- Výrazné zvýšení koncentrace vápenatých iontů v buňce vede k uvolnění předem syntetizovaného inzulínu uloženého v sekrečních granulích.
Ve zralých sekrečních granulích jsou kromě inzulínu a C-peptidu ionty zinku, amylin a malá množství proinzulinu a meziproduktů.
K uvolňování inzulinu z buňky dochází exocytózou – zralé sekreční granule se přiblíží k plazmatické membráně a splyne s ní a obsah granule je vytlačen z buňky. Změna fyzikálních vlastností média vede k eliminaci zinku a rozkladu krystalického neaktivního inzulínu na jednotlivé molekuly, které mají biologickou aktivitu.
Nařízení
Hlavním stimulátorem uvolňování inzulínu je zvýšení hladiny glukózy v krvi. Během jídla je navíc stimulována tvorba inzulínu a jeho uvolňování, a to nejen glukózy nebo sacharidů. Sekreci inzulínu zvyšují aminokyseliny , zejména leucin a arginin , některé hormony gastroenteropankreatického systému : cholecystokinin , glukagon, GIP , GLP-1 , ACTH , estrogen , deriváty sulfonylmočoviny . Také sekrece inzulínu je zvýšena zvýšením hladiny draslíku nebo vápníku , volných mastných kyselin v krevní plazmě.
Beta buňky jsou také ovlivněny autonomním nervovým systémem :
- Parasympatická část (cholinergní zakončení nervu vagus ) stimuluje uvolňování inzulínu;
- Sympatická část (aktivace α 2 - adrenoreceptorů ) potlačuje uvolňování inzulínu.
Syntéza inzulínu je znovu stimulována glukózou a cholinergními nervovými signály.
Akce
Tak či onak, inzulín ovlivňuje všechny typy metabolismu v celém těle. Působení inzulínu se však především týká metabolismu sacharidů. Hlavní účinek inzulínu na metabolismus sacharidů je spojen se zvýšeným transportem glukózy přes buněčné membrány. Aktivace inzulínového receptoru spouští intracelulární mechanismus, který přímo ovlivňuje vstup glukózy do buňky regulací množství a funkce membránových proteinů, které transportují glukózu do buňky.
V největší míře závisí transport glukózy ve dvou typech tkání na inzulínu: svalové tkáni (myocyty) a tukové tkáni (adipocyty) – jedná se o tzv. tkáně závislé na inzulínu. Tvoří dohromady téměř 2/3 celé buněčné hmoty lidského těla, plní v těle tak důležité funkce, jako je pohyb, dýchání , krevní oběh atd., ukládají energii uvolněnou z potravy.
Mechanismus
Stejně jako ostatní hormony, inzulin provádí svůj účinek prostřednictvím receptorového proteinu .
Inzulinový receptor je komplexní integrální protein buněčné membrány složený ze dvou podjednotek (a a b), z nichž každá je tvořena dvěma polypeptidovými řetězci.
Inzulin s vysokou specificitou se váže a je rozpoznáván α-podjednotkou receptoru, která po připojení hormonu mění svou konformaci. To vede k objevení se tyrosinkinázové aktivity v podjednotce b, která spouští rozvětvený řetězec reakcí aktivace enzymů, které začínají autofosforylací receptoru.
Celý komplex biochemických důsledků interakce mezi inzulinem a receptorem není dosud zcela jasný, je však známo, že v mezistupni dochází k tvorbě sekundárních poslů : diacylglycerolů a inositoltrifosfátu , jejichž jedním z účinků je aktivace enzymu - proteinkinázy C s fosforylačním (a aktivačním) působením na enzymy as tím spojenými změnami v intracelulárním metabolismu.
Zvýšené vychytávání glukózy do buněk s glukózovým transportérem typu 4 GLUT4 ( myocyty svalové tkáně a adipocyty tukové tkáně) je spojeno s aktivačním účinkem inzulinových mediátorů na inkorporaci cytoplazmatických váčků do buněčné membrány obsahující glukózový transportní protein GLUT4 () [ 12] .
V těch buňkách, kde žádná není (například hepatocyty jater), fungují jiné mechanismy [12] .
- Inzulin inhibuje enzym glykogenfosforylázu , který štěpí glykogen. V důsledku toho se zvyšuje obsah glykogenu v játrech a svalech [12] .
- Inzulín aktivuje enzymy glykolýzy , které urychlují štěpení glukózy na acetyl-koenzym A , ze kterého se syntetizují mastné kyseliny [12] .
- Inzulin inaktivuje enzymy glukoneogeneze , čímž zpomaluje syntézu glukózy z bílkovin a aminokyselin [12] .
- Inzulin aktivuje acetyl-CoA karboxylázu a tím stimuluje tvorbu malonylkoenzymu A (prekurzor mastných kyselin) [12] .
- Inzulin inhibuje aktivitu lipázy , zpomaluje se odbourávání triglyceridů a zvyšuje se jejich koncentrace v důsledku syntézy z mastných kyselin [12] .
Fyziologické účinky
Inzulin má komplexní a mnohostranný účinek na metabolismus a energii. Mnoho účinků inzulinu se realizuje prostřednictvím jeho schopnosti působit na aktivitu řady enzymů.
Inzulín je hlavním hormonem, který snižuje hladinu glukózy v krvi (hladinu glukózy snižují také androgeny , které jsou vylučovány retikulární zónou kůry nadledvin), toho se dosahuje prostřednictvím:
- zvýšená absorpce glukózy a dalších látek buňkami;
- aktivace klíčových enzymů glykolýzy;
- zvýšení intenzity syntézy glykogenu - inzulin podporuje ukládání glukózy v buňkách jater a svalů její polymerací na glykogen;
- snížení intenzity glukoneogeneze - klesá tvorba glukózy v játrech z různých látek
Anabolické účinky:
- zvyšuje příjem aminokyselin (zejména leucinu a valinu ) buňkami;
- zvyšuje transport draselných iontů do buňky, stejně jako iontů hořčíku a fosfátových iontů;
- zlepšuje replikaci DNA a biosyntézu proteinů;
- zvyšuje syntézu mastných kyselin a jejich následnou esterifikaci : v tukové tkáni a v játrech inzulin podporuje přeměnu glukózy na triglyceridy ; při nedostatku inzulinu nastává opak – mobilizace tuků.
Antikatabolické účinky:
- inhibuje hydrolýzu bílkovin - snižuje degradaci bílkovin;
- snižuje lipolýzu – snižuje tok mastných kyselin do krve.
Světlá výška
Eliminace inzulinu z krevního oběhu se provádí především játry a ledvinami .
Clearance v játrech
Při průchodu portálním systémem jater je normálně vázáno a zničeno až 60 % inzulinu vylučovaného slinivkou břišní , dalších 35–40 % je eliminováno ledvinami (ovšem v případě exogenního podání inzulinu u diabetes mellitus, větší zátěž dopadá na ledviny , protože parenterální inzulín obchází portální žílu). Když inzulin vstoupí do hepatocytů, je nejprve vystaven působení enzymu inzulinázy , který ničí disulfidové můstky mezi řetězci A a B molekuly inzulinu, načež jsou zbytky molekuly degradovány na aminokyseliny.
Vyčištění ledvin
Inzulin má molekulovou hmotnost 5808 Da, a proto volně vstupuje do Bowman-Shumlyansky kapsle přes glomerulus . Z lumen tubulu je inzulin extrahován nosičem, poté vstupuje do lysozomů tubulárního epitelu a rozkládá se na aminokyseliny.
Čištění tkání
Na úrovni cílových tkání je zničena určitá (nevýznamná) frakce inzulínu: po navození signálních drah je komplex inzulín + receptor ponořen do cytosolu a v lysozomech podléhá proteolýze (odbourává se pouze zbytek inzulínu a uvolněný receptor je transportován zpět do membrány a znovu do ní integrován).
Regulace hladiny glukózy v krvi
Udržení optimální koncentrace glukózy v krvi je výsledkem mnoha faktorů, kombinací koordinované práce mnoha tělesných systémů. Hlavní roli v udržování dynamické rovnováhy mezi procesy tvorby a využití glukózy má hormonální regulace.
Hladina glukózy v krvi zdravého člověka se v průměru pohybuje v závislosti na předpisu konzumace jídla od 2,7 do 8,3 (norma nalačno je 3,5-5,5) mmol / l , avšak bezprostředně po jídle, koncentrace se na krátkou dobu prudce zvyšuje.
Dvě skupiny hormonů ovlivňují koncentraci glukózy v krvi opačným způsobem:
- jediným hypoglykemickým hormonem je inzulín;
- hyperglykemické hormony ( glukagon , růstový hormon a hormony nadledvin ), které zvyšují hladinu glukózy v krvi.
Když hladina glukózy klesne pod normální fyziologické hladiny, sekrece inzulínu z beta buněk se sníží, ale normálně se nikdy nezastaví. Pokud hladina glukózy klesne na nebezpečnou úroveň, uvolňují se tzv. kontrainzulinové (hyperglykemické) hormony (nejznámější jsou glukokortikoidy a glukagon , sekreční produkt alfa buněk pankreatických ostrůvků ), které způsobují uvolňování glukózy do krve. Adrenalin a další stresové hormony silně brzdí uvolňování inzulínu do krve.
Přesnost a účinnost tohoto komplexního mechanismu je nepostradatelnou podmínkou pro normální fungování celého organismu a zdraví. Dlouhodobě zvýšená hladina glukózy v krvi ( hyperglykémie ) je hlavním příznakem a patogenetickou podstatou diabetes mellitus. Hypoglykémie – snížení hladiny glukózy v krvi – má často ještě vážnější následky. Takže extrémní pokles hladiny glukózy může být plný rozvoje hypoglykemického kómatu a smrti.
Hyperglykémie
Hyperglykémie je zvýšení hladiny cukru v krvi.
Ve stavu hyperglykémie se zvyšuje přísun glukózy jak do jater, tak do periferních tkání. Jakmile hladina glukózy překročí určitou hranici, začne slinivka produkovat inzulín.
Hypoglykémie
Hypoglykémie je patologický stav charakterizovaný poklesem hladiny glukózy v periferní krvi pod normu (< 3,3 mmol/l, jak bylo stanoveno v kapilární plné krvi; < 3,9 mmol/l v žilní plazmě). Vyvíjí se v důsledku předávkování hypoglykemickými léky nebo nadměrné sekreci inzulínu v těle. Těžká hypoglykémie může vést k rozvoji hypoglykemického kómatu a způsobit smrt.
Nemoci spojené s působením inzulínu
- Inzulinom je nezhoubný nádor beta buněk slinivky břišní , který produkuje nadměrné množství inzulínu. Klinický obraz je charakterizován epizodickými hypoglykemickými stavy.
- Inzulínový šok je komplex příznaků, který se vyvine, když je jednou podána nadměrná dávka inzulínu. Nejúplnější popis lze nalézt v učebnicích psychiatrie, protože inzulinové šoky se používaly k léčbě schizofrenie .
- Syndrom chronického předávkování inzulínem (Somoji syndrom) je komplex příznaků, který se vyvíjí při dlouhodobém nadměrném podávání inzulínových přípravků.
Inzulínové přípravky
11. ledna 1922 podali F. Banting a C. Best první injekci čištěného inzulínu teenagerovi Leonardu Thompsonovi, který trpěl cukrovkou. Ohromující klinické výsledky s použitím extraktu Collip získané Bantingem a Bestem byly konečným potvrzením: byl vyvinut bezpečný, účinný, standardizovaný prostředek vhodný pro výrobu ve velkých objemech. [13] Rozšířené používání inzulinu k léčbě pacientů s diabetes mellitus podnítilo vznik mnoha léků, které zajišťují uvolňování hormonu do krve různou rychlostí. Charakteristiky některých z těchto léků jsou uvedeny níže. Přestože vývojáři léků doufali, že ve vhodné kombinaci tyto léky plně uspokojí potřeby každého pacienta, ne vždy je tato naděje oprávněná [14] .
Klasifikace
- monospecies (jednodruhové) - obsahují extrakt ze slinivky břišní zvířat pouze jednoho druhu, například prasat
- kombinované - sestávají z extraktů slinivky břišní zvířat různých druhů, například prasat a býků. Dnes se tento typ inzulinu již nepoužívá.
- člověk
- vepřové maso - od člověka se liší jednou aminokyselinou: na třicáté pozici B-řetězce je místo aminokyseliny threonin obsažen alanin (B30-Ala)
- skot - liší se třemi aminokyselinami
- velryba – liší se více než třemi aminokyselinami
- tradiční - extrahují se kyselým etanolem a během procesu čištění se filtrují, vysolují a mnohokrát krystalizují (metoda neumožňuje očistit léčivo od nečistot jiných hormonů obsažených ve slinivce břišní)
- monopeak (MP) - po tradičním čištění jsou filtrovány na gelu (při gelové chromatografii tvoří pouze jeden „vrchol“: obsah výše uvedených nečistot není větší než 1⋅10 −3
- monokomponentní (MC) - jsou podrobeny ještě hlubšímu čištění pomocí molekulárního síta a iontoměničové chromatografie na DEAE-celulóze, což umožňuje dosáhnout 99% čistoty (1⋅10 -6 )
- krátká akce (jednosložková);
- prodloužené působení (obvykle kombinované):
- průměrná doba trvání;
- dlouhá akce;
- super dlouhá akce.
- ultrakrátké působení – napodobuje prandiální (bolusovou) sekreci inzulínu;
- bazální (bezvrcholové) dlouhodobě působící - díky postupnému uvolňování z podkožního depa umožňují napodobit bazální (pozadí) sekreci inzulínu v těle (vyskytuje se neustále v malých množstvích pro vyrovnání kontrainzulárního působení jiných hormonů ).
Komerční přípravky inzulínu
Až do roku 2000 byla koncentrace inzulínu v komerčních přípravcích 40 IU / ml. Postupem času se koncentrace zvýšila na 100 U/ml (pro snížení objemu injekce 2,5krát). Moderní komerční přípravky inzulinu obsahují 100 IU/ml, ale je lepší si to ověřit zkoumáním etikety (chyba 2,5x může být fatální) [15] [16] .
Obyčejný nebo krystalický inzulín
Úplně první uměle vyrobené drogy. Prezentovány jsou moderní, vysoce purifikované přípravky, včetně polosyntetických naprosto identických s lidským inzulínem.
Profil akce:
- nástup - 15-20 minut po subkutánní injekci,
- "vrchol" (doba maximálního účinku) - 1,5-3 hodiny,
- celková doba působení - 6-8 hodin.
Názvy léků:
- Actrapid MP - prasečí, monopeak
- Actrapid MC - prasečí, monokomponentní
- Actrapid HM – lidský, monokomponentní, polosyntetický (geneticky upravený)
- Humulin Regular - lidský, jednosložkový, polosyntetický (geneticky upraven)
- Insuman Rapid HM – lidský, monokomponentní, polosyntetický (geneticky upravený)
Středně působící nebo skupina surfen-inzulínů
Zcela speciální skupina přípravků prasečího inzulinu s kyselým pH (prodloužená aminochinkarbamid hydrochloridem). Lék byl podáván třikrát denně s intervalem 8 hodin. Následně byly „kyselé“ inzulíny kritizovány a pronásledovány (výroba byla ukončena) – byly nahrazeny moderními léky krátkodobého a dlouhodobého účinku.
Profil akce:
- nástup - 1-1,5 hodiny po subkutánní injekci,
- "vrchol" (doba maximálního účinku) - 3-6 hodin,
- celková doba působení - 10-12 hodin.
Názvy léků:
- Inzulin B – známý jako berlínský inzulin (vyrábí se v NDR), ukončena výroba.
- Monosurfinsulin [17] – vyráběný v SSSR, ukončena výroba.
Dlouhodobě působící, NPH inzulíny
Skupina NPH-inzulínů - pojmenovaná po autorovi "Neutral protamin Hagedorn", aka PCI (protamin-zinc-insulin) ve vědecké ruskojazyčné literatuře z dob SSSR. Můžete se setkat s dřívějším názvem "Isophane". NPH-inzulín se získá přidáním protaminového proteinu (0,4 mg/100 U), zinku (0,016-0,04 mg/100 U) a fosfátového pufru k roztoku krystalického (krátkého) inzulínu pro udržení pH 7,2. První pokus o napodobení bazální (konstantní) sekrece inzulínu. Dvě injekce krátkodobě působícího inzulinu měly kompenzovat vzestup hladiny krevního cukru po snídani a večeři a jedna injekce NPH by zajistila bazální sekreci a kompenzovala vzestup hladiny cukru v krvi v době oběda. Droga se neukázala jako denní (jak zpočátku uváděli výrobci). Jakákoli nevýhoda se ale může proměnit ve výhodu – firmy vyrobily hotové směsi (viz níže) a doporučily aplikovat inzulin 2x denně místo intenzivního režimu zahrnujícího 4-5 injekcí denně (viz Inzulínová terapie).
Profil akce:
- nástup - 2-4 hodiny po subkutánní injekci,
- "vrchol" (doba maximálního účinku) - 6-10 hodin,
- celková doba působení je 16-18 hodin (původně se uvádělo 24 hodin).
Názvy léků:
- Protaphane MP - prasečí, monopeak
- Protaphane MC - prasečí, jednosložkový
- Protaphane HM – lidský, monokomponentní, polosyntetický (geneticky upravený)
- Humulin NPH - lidský, monokomponentní, polosyntetický (geneticky upravený)
- Insuman Basal – lidský, monokomponentní, polosyntetický (geneticky upravený)
Fixní premixy krátkodobě působícího inzulínu a přípravků NPH
Hotové (stabilní) směsi inzulínových přípravků byly vytvořeny výrobci inzulínu pro management pacientů s diabetes mellitus v režimu dvou injekcí denně (místo 4-5). Nejsou však vhodné pro všechny pacienty; nepřímým potvrzením toho je přítomnost několika variant směsí u stejného výrobce a téměř úplná absence léčiv v této skupině na farmaceutickém trhu .
Profil účinku: závisí na složení směsi - čím vyšší procento („krátkého“) inzulinu, tím silnější a kratší účinek směsi a naopak. V praxi se „zakořenila“ pouze směs 30/70, protože tento podíl s nejmenší pravděpodobností povede k hypoglykémii / hyperglykémii.
Názvy léků:
- Humulin M3 – Humulin Regular – 30 % / Humulin NPH – 70 %
- Humulin M1
- Humulin M2
- Mixtard HM
- Insuman Comb
Super dlouhé hraní
Tato skupina léků se podává jednou denně a je určena výhradně pro osoby s diabetem 2. typu. Hlavním patologickým mechanismem diabetes mellitus 2. typu je inzulínová rezistence (nízká inzulínová senzitivita). K jejímu překonání je nutné udržovat neustále vysokou koncentraci inzulinu v krvi. Léky jsou vhodné zejména pro starší osamělé pacienty, zrakově postižené, kterým doma sestra aplikuje inzulín.
Profil akce:
- start - "Ultralente": po 6-8 hodinách od okamžiku subkutánního podání, "Ultratard FM": po 3-6 hodinách,
- "vrchol" (doba maximálního účinku) - 16-20 hodin (pro všechny zástupce této skupiny),
- celková doba působení je 24-36 hodin (pro všechny zástupce této skupiny).
Názvy léků:
- Ultralente - prase, neutrální
- Humulin U - geneticky upravený polosyntetický lidský, monokomponentní
- Ultratard HM - geneticky upravený polosyntetický člověk, monokomponentní
Ultrakrátce působící analoga lidského inzulínu
Jsou to varianty aminokyselinové sekvence v B-řetězci přirozeného lidského inzulínu (častěji je molekula inzulínu modifikována v poloze B28 a/nebo B29), získané genetickým inženýrstvím. Navrženo tak, aby se co nejvíce podobalo přirozenému profilu účinku komerčních inzulínových přípravků podávaných externě. Výhodou je brzký nástup účinku a absence opakovaného vzestupu koncentrace dvě hodiny po injekci, což vyžadovalo (pro prevenci hypoglykémie) další jídlo. Humalog (Liz-Pro), Novorapid a Apidra prošly klinickými testy.
Profil akce:
- nástup - 10-20 minut po subkutánní injekci,
- "vrchol" (doba maximálního účinku) - 0,5-1,5 hodiny,
- celková doba působení - 3-5 hodin.
Názvy léků:
- Humalog - inzulín lispro (B28-Lys, B29-Pro)
- Novorapid - inzulin aspart (B28-Asp)
- Apidra - inzulín glulisin (B3-Lys, B29-Glu)
Dlouhodobě působící (bezvrcholová) analoga lidského inzulínu
Často nesprávně označované také jako „ultradlouhé inzulíny“. Vytvořeno pro dlouhodobé blokování inzulínem (mechanismem negativní zpětné vazby) práce pankreatických alfa buněk, které vylučují přímý antagonista inzulínu hormon glukagon . Podporujte syntézu glykogenu v játrech a svalech ("strategická sacharidová rezerva" pro prevenci hypoglykémie). Uvedená doba působení je 24 hodin. Klinické studie dokončily Lantus (2010), Levemir, Tujeo a Tresiba.
Profil akce:
- začít po několika[ kolik? ] minut po subkutánním podání,
- "vrchol" - chybí, koncentrace je udržována na přibližně stejné úrovni,
- celková doba působení je až 24 hodin.
Názvy léků:
- Lantus , inzulín glargin - získaný modifikační metodou: nahrazení aminokyseliny Asparagin glycinem v A-řetězci a přidáním dvou argininů do B-řetězce (A21-Gly; B + Arg-Arg) - na rozdíl od všech dlouhodobě působících inzulínů vyrábí se jako injekční roztok, nikoli jako suspenze (což eliminuje chyby v dávkování léku, protože suspenze se musí před použitím protřepat a roztok je stabilní).
- Levemir , inzulín detemir. Někdy jsou potřeba dvě injekce denně .
- Toujeo - Toujeo, Gla-300, inzulín glargin U-300, koncentrace účinné látky je 3x větší než u Lantusu [18] . Po subkutánní injekci jsou farmakokinetické a farmakodynamické profily přípravku Tujeo konstantnější a delší (více než 24 hodin) ve srovnání s přípravkem Lantus (Gla-100), a to díky pozvolnějšímu a prodlouženému uvolňování glarginu ze subkutánního depa. Tujeo poskytuje flexibilní režim podávání inzulinu (24 ± 3 hodiny nebo ráno a večer), je spojen s menším přírůstkem hmotnosti a nižším výskytem hypoglykemických stavů [19] .
- Tresiba , inzulín degludec. Jedná se o DNA-rekombinantní lidský inzulín, ke kterému je prostřednictvím vhodného linkeru (kyselina L-glutamová) v poloze Lys-B30 připojen zbytek hexadekandiové mastné kyseliny. Nejnovější lék na trhu, o kterém výrobce Novo Nordisk tvrdí, že poskytuje mnohem rovnoměrnější koncentraci po celou dobu působení ve srovnání s jinými léky v této třídě a má velmi dlouhé trvání účinku na dávku (až dva dny nebo více). Doporučuje se podávat jednou denně před spaním. Dostupné v 100 U/ml a 200 U/ml.
Předmíchaná analoga lidského inzulínu
Vznik takto hotových směsí z hlediska praxe inzulinoterapie není zcela jasný. Pravděpodobně se výrobce snaží srovnat nedostatečnou dobu působení „denního“ analogu lidského inzulínu bez špiček.
Názvy léků:
- Novomix 30 - 30 % ultrakrátce působící analog lidského inzulínu inzulín Aspart/70 % protaminovaný inzulín Aspart (protamin je středně působící krystalická složka podobná výrobě NPH inzulínů).
- Humalog M25 – 25 % ultrakrátce působící analog lidského inzulínu Lys-Pro/75 % protaminovaný inzulín Lys-Pro
- Humalog M50 - 50% ultrakrátce působící analog lidského inzulínu Lys-Pro/50% protaminovaný inzulín Lys-Pro
Inzulínová terapie
Existují 3 hlavní režimy inzulínové terapie. Každý z nich má své výhody a nevýhody.
U zdravého člověka probíhá sekrece inzulínu beta buňkami neustále a je asi 1 jednotka inzulínu za 1 hodinu, jedná se o tzv. bazální (základní) nebo pozaďovou sekreci k potlačení práce alfa buněk produkujících hlavního antagonistu inzulínu glukagon . Během jídla dochází k mnohonásobnému rychlému (bolusovému) zvýšení koncentrace inzulínu. Stimulovaná sekrece inzulinu je přibližně 1-2 jednotky na každých 10 g sacharidů (údaj je velmi variabilní - i u stejného člověka je v různé denní době různý a do značné míry závisí na stavu organismu v danou dobu) . Současně je nastolena dynamická rovnováha: konstantní rovnováha mezi koncentrací inzulinu a jeho potřebou (podle mechanismu zpětné vazby) je udržována uvolňováním „kontra-sulárních“ hormonů – přirozeného hormonálního antagonisty inzulín - Glucagon a další.
Pacient s diabetes mellitus 1. typu potřebuje inzulínovou substituční terapii, která by za fyziologických podmínek napodobovala sekreci inzulínu . Existuje tradiční schéma inzulínové terapie a intenzifikované inzulínové terapie . Je nutné používat různé typy inzulínových preparátů – úkolem některých je neustálé potlačování přirozených antagonistů inzulínu a intermediárních funkcí při přenosu účinku růstového hormonu na buňky ( inzulínu podobné růstové faktory nebo somatomedin C), přičemž úkolem ostatních (krátkodobě působící) je kompenzace postprandiální hyperglykémie (zvýšení hladiny sacharidů v cirkulující krvi po jídle). U pacientů s diabetes mellitus 1. typu je nemožné dosáhnout kompenzace metabolismu sacharidů jednorázovým podáním inzulinu. Počet injekcí se pohybuje od 2 (pevná hotová směs krátkodobě působících inzulinových přípravků a NPH) do 5-6 injekcí krátkodobě působících inzulinových přípravků denně (bez použití NPH-inzulinu). Čím větší je počet injekcí, tím blíže je inzulinová terapie přirozené sekreci inzulinu [20] .
Poznámky
- ↑ PNR 1ai0 ; Chang X., Jorgensen AM, Bardrum P., Led JJ Solution structure of the R6 human insulin hexamer, (anglicky) // Biochemistry: journal. - 1997. - Sv. 36 , č. 31 . - S. 9409-9422 . - doi : 10.1021/bi9631069 . — PMID 9235985 .
- ↑ Ilyin V.S., Staroseltseva L.K. Insulin // Velká lékařská encyklopedie : ve 30 svazcích / kap. vyd. B.V. Petrovský . - 3. vyd. - Moskva: Sovětská encyklopedie , 1978. - T. 9. Ibn-Roshd - Jordánsko . — 483 s. - 150 300 výtisků.
- ↑ Parlevliet ET, Coomans CPd, Rensen PCN, Romijn JA Mozek moduluje citlivost na inzulín ve více tkáních // Jak střeva a mozek řídí metabolismus / Delhanty PJD, van der Lely AJ. - Basilej: Karger Publishers, 2014. - S. 50. - 194 s. — (Hranice výzkumu hormonů). - ISBN 978-3-318-02638-2 . - doi : 10.1159/000358314 .
- ↑ 1 2 3 Sorokina L. A. Leonid Vasiljevič Sobolev (1876-1919): u počátků objevu inzulínu. // Arteriální hypertenze, 2010, V.16, č. 5, S.526-528. Archivovaná kopie (nedostupný odkaz) . Datum přístupu: 8. ledna 2013. Archivováno z originálu 18. března 2014.
- ↑ Sir Frederick Grant Banting | Kanadský lékař . Encyklopedie Britannica. Získáno 10. listopadu 2019. Archivováno z originálu 2. července 2019.
- ↑ Společnost Eli Lilly . (nedostupný odkaz)
- ↑ Wollmer A., Dieken ML, Federwisch M., De Meyts P. Struktura inzulinu a příbuzných proteinů podle funkce a farmakologie . - Boston: Kluwer Academic Publishers , 2002. - ISBN 1-4020-0655-1 .
- ↑ Costin G.E. Jaká je výhoda přítomnosti melaninu v částech centrálního nervového systému (např. substantia nigra)? (anglicky) // IUBMB Life: journal. - Time Inc., 2004. - Leden ( vol. 56 , č. 1 ). - str. 47-9 . - doi : 10.1080/15216540310001659029 . — PMID 14992380 .
- ↑ 1 2 Filatov O. Yu., Malyshev I. Yu Buněčné biotechnologie v endokrinologii (učebnice pro studenty lékařské fakulty a studenty postgraduální pedagogiky). - M., 2010.
- ↑ Tof, Ilanit (1994). "Technologie rekombinantní DNA v syntéze lidského inzulínu" Archivováno 30. listopadu 2007 na Wayback Machine . Nakladatelství Little Tree.
- ↑ Kjeldsen T. Kvasinková sekreční exprese inzulinových prekurzorů // Aplikovaná mikrobiologie a biotechnologie : deník. - Springer , 2000. - Září ( roč. 54 , č. 3 ). - str. 277-286 . - doi : 10.1007/s002530000402 . — PMID 11030562 .
- ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Tkachuk a Vorotnikov, 2014 .
- ↑ Efimov A. S., Skrobonskaya N. A. Klinická diabetologie.- K .: Zdraví, 1998.- 320 s. — ISBN 5-311-00917-9 .
- ↑ Tepperman J., Tepperman H. Fyziologie metabolismu a endokrinního systému. Úvodní kurz. Za. z angličtiny. — M.: Mir, 1989. — 656 s. — ISBN 5-03-000548-X .
- ↑ Kasatkina E. P. Diabetes mellitus u dětí. — M.: Medicína, 1990. — 272 s. ISBN 5-225-01165-9
- ↑ Typy inzulínů . Získáno 29. dubna 2016. Archivováno z originálu 30. května 2016.
- ↑ Pokryshkin V. I., Tikhonova Yu. V. Monoinzulinové přípravky při léčbě diabetes mellitus // Nové léky. - 1984. - č. 9. - S. 8-15.
- ↑ Kongres Ada 2015 v Bostonu (USA) - Přehled klíčových témat . cyberleninka.ru. Staženo: 5. února 2019.
- ↑ Insulin Tooyo – nový dlouhodobě působící bazální inzulín. Část 1. Farmakokinetické a farmakodynamické aspekty . cyberleninka.ru. Staženo: 5. února 2019.
- ↑ Zkouška prevence diabetu – studijní skupina diabetu 1. typu*. Účinky inzulínu u příbuzných pacientů s diabetes mellitus 1. typu . The New England Journal of Medicine (30. května 2002). Získáno 18. dubna 2022. Archivováno z originálu dne 24. března 2022.
Literatura
- Tkachuk, V. A. Molekulární mechanismy rozvoje inzulinové rezistence / V. A. Tkachuk, A. V. Vorotnikov // Diabetes mellitus: zhurn. - 2014. - V. 17, č. 2. - S. 29–40. - doi : 10.14341/DM2014229-40 .
Odkazy
 Slovníky a encyklopedie | ||||
|---|---|---|---|---|
| ||||
| Endokrinní systém : peptidové a steroidní hormony | |||||||||||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| endokrinní žlázy |
| ||||||||||||||||||
| Neendokrinní. žlázy | Gastroenteropankreatický endokrinní systém Žaludek gastrin ghrelin 12-kroužkové CCK gip sekretin motilin Vasoaktivní střevní peptid (VIP) Ileum enteroglukagon Játra / jiné Růstový faktor podobný inzulínu IGF-1 , IGF-2 Tuková tkáň leptin adiponektin resistin Kostra Osteokalcin ledviny JGA renin peritubulární buňky EPO kalcitriol prostaglandin Srdce natriuretický peptid ANP , BNP | ||||||||||||||||||
| Diabetologie | |||||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| |||||||||||
| |||||||||||
| |||||||||||
| |||||||||||