Chronická myeloidní leukémie

Chronická myeloidní leukémie ( CML , chronic myeloid leukemia ) je forma leukémie , která se vyznačuje zrychlenou a neregulovanou proliferací převážně myeloidních buněk v kostní dřeni s jejich akumulací v krvi . CML je hematopoetické klonální onemocnění, jehož hlavním projevem je proliferace zralých granulocytů ( neutrofilů , eozinofilů a bazofilů ) a jejich prekurzorů. Toto myeloproliferativní onemocnění je spojeno s charakteristickou chromozomální translokací ( chromozom Philadelphia ). V současné době je hlavní léčbou chronické myeloidní leukémie cílená léčba inhibitory tyrosinkinázy , jako je imatinib , nilotinib , dasatinib a další, která významně zlepšila míru přežití.

Patogeneze

Na příkladu CML byla poprvé prokázána asociace maligního onemocnění se specifickou genetickou anomálií. V případě CML je takovou charakteristickou anomálií chromozomální translokace, která se projevuje přítomností tzv. Philadelphia chromozomu v karyotypu . Tento mutantní chromozom získal své jméno podle místa působení svých objevitelů Petera Nowella ( University of Pennsylvania ) a Davida Hungerforda ( Fox Chase Cancer Center ), kteří jej poprvé popsali v roce 1960 ve Philadelphii ( Pennsylvania , USA ) [2] [3 ] .

Touto translokací jsou úseky 9. a 22. chromozomu obráceny. Výsledkem je, že fragment genu BCR z chromozomu 22 a gen ABL z chromozomu 9 tvoří jeden čtecí rámec . Produkty tohoto abnormálního fúzního genu mohou být proteiny s molekulovou hmotností 210 (p210) nebo vzácněji 185 kDa (p185). Protože ABL protein normálně obsahuje tyrosinkinázovou doménu , je produktem mutantního genu také tyrosinkináza [4] [5] .

Protein BCR-ABL interaguje s jednou z podjednotek buněčného receptoru pro interleukin 3 . Transkripce genu BCR-ABL probíhá nepřetržitě a nevyžaduje aktivaci jinými proteiny. BCR-ABL aktivuje signální kaskádu , která řídí buněčný cyklus a urychluje buněčné dělení . Kromě toho protein BCR-ABL inhibuje opravu DNA , což způsobuje genomovou nestabilitu a činí buňku náchylnější k dalším genetickým abnormalitám. Aktivita BCR-ABL je patofyziologickou příčinou chronické myeloidní leukémie. Protože byla studována povaha proteinu BCR-ABL a jeho tyrosinkinázová aktivita, byly vyvinuty cílené terapie, které tuto aktivitu specificky inhibují . Inhibitory tyrozinkinázy mohou přispět k úplné remisi CML, což opět potvrzuje vedoucí úlohu BCR-ABL při rozvoji onemocnění [5] .

Klinický obraz

Onemocnění je často asymptomatické, detekováno rutinním klinickým krevním testem . V tomto případě by měla být CML odlišena od leukemoidní reakce , při které může mít krevní nátěr podobný obraz. CML se může projevovat malátností, nízkou horečkou , dnou , zvýšenou náchylností k infekcím , anémií a krvácivou trombocytopenií (ačkoli může být také pozorován zvýšený počet krevních destiček). Je také zaznamenána splenomegalie . [4] [6]

Etapy CML

Průběh CML je rozdělen do tří fází na základě klinických charakteristik a laboratorních údajů. Neléčená CML obvykle začíná chronickou fází, během několika let přechází do akcelerované fáze a nakonec končí blastickou krizí. Blastická krize je terminální fází CML, klinicky podobnou akutní leukémii . Včasná léčba drogami může zpravidla zastavit progresi onemocnění touto cestou. Jedním z faktorů progrese z chronické fáze do blastické krize je získání nových chromozomálních abnormalit (kromě chromozomu Philadelphia) [4] . Někteří pacienti mohou být v době diagnózy již v akcelerační fázi nebo blastické krizi [6] .

Chronická fáze

Přibližně 85 % pacientů s CML je v době diagnózy v chronické fázi. Během této fáze se obvykle nevyskytují žádné příznaky nebo „mírné“ příznaky jako malátnost nebo pocit plnosti v břiše. Trvání chronické fáze je různé a závisí na tom, jak brzy bylo onemocnění diagnostikováno, a také na poskytnuté léčbě. Nakonec, při absenci účinné léčby, nemoc přechází do akcelerační fáze [6] .

Fáze zrychlení

Diagnostická kritéria pro přechod do akcelerační fáze se mohou lišit: nejpoužívanějšími kritérii jsou ta, která stanovili výzkumníci z Anderson Cancer Center na University of Texas [7] , Sokal et al [8] a Světová zdravotnická organizace [9]. [10] . Kritéria WHO jsou pravděpodobně nejpoužívanější a rozlišují fázi zrychlení následujícími způsoby:

• 10-19 % myeloblastů v krvi nebo kostní dřeni;
• > 20 % bazofilů v krvi nebo kostní dřeni;
• < 100 000 krevních destiček na mikrolitr krve, nesouvisející s terapií;
• > 1 000 000 krevních destiček na mikrolitr krve, bez ohledu na terapii;
• cytogenetická evoluce s vývojem nových anomálií navíc k chromozomu Philadelphia;
• progrese splenomegalie nebo zvýšení počtu leukocytů bez ohledu na terapii.

Fáze zrychlení se předpokládá za přítomnosti kteréhokoli ze specifikovaných kritérií. Akcelerační fáze indikuje progresi onemocnění a blížící se blastickou krizi [9]

Blast Crisis

Poslední fází rozvoje CML je blastická krize, probíhající jako akutní leukémie, s rychlou progresí a krátkým přežitím [6] . U pacienta s CML je blastická krize diagnostikována na základě jednoho z následujících [11] :

• >20 % myeloblastů nebo lymfoblastů v krvi nebo kostní dřeni;
• velké skupiny blastů v kostní dřeni při biopsii;
• rozvoj chloromu (pevné ložisko leukémie mimo kostní dřeň).

Diagnostika

Předpoklad CML se často provádí na základě kompletního krevního obrazu vykazujícího zvýšení počtu granulocytů všech typů, včetně zralých myeloidních buněk. Počet bazofilů a eozinofilů je téměř vždy zvýšený, což umožňuje odlišit CML a leukemoidní reakci. Při diagnostice CML se často provádí biopsie kostní dřeně, ale samotná morfologie kostní dřeně nestačí ke stanovení diagnózy CML [5] [6] .

Nakonec je CML diagnostikována detekcí chromozomu Philadelphia ve vzorcích kostní dřeně. Tato charakteristická chromozomální anomálie může být detekována jako výsledek cytogenetické analýzy pomocí fluorescenční in situ hybridizace nebo detekce genu BCR-ABL pomocí PCR [6] .

Existuje polemika ohledně tzv. Ph-negativní CML nebo případů předpokládané CML, u kterých není detekován chromozom Philadelphia. Mnoho z těchto pacientů má ve skutečnosti komplexní chromozomální abnormality, které maskují translokaci t(9;22), nebo je tato translokace detekována pouze fluorescenční hybridizací nebo reverzní transkripční PCR , nikoli však rutinní karyotypizací [12] . U malé podskupiny pacientů bez molekulárního průkazu přítomnosti genu BCR-ABL lze stanovit diagnózu nediferencované myelodysplastické/myeloproliferativní poruchy, která se svým klinickým průběhem obvykle liší od CML [9] .

Poznámky

1. ↑ Databáze ontologie onemocnění  (anglicky) - 2016.
2. ↑ Nowell PC Objev chromozomu Philadelphia: osobní pohled  //  ​​Journal of Clinical Investigation : deník. - 2007. - Sv. 117 , č. 8 . - str. 2033-2035 . doi : 10.1172 / JCI31771 . — PMID 17671636 .
3. ↑ Kirk, 2022 , str. 60.
4. ↑ 1 2 3 Faderl S., Talpaz M., Estrov Z., Kantarjian HM Chronická myeloidní leukémie: biologie a terapie  (anglicky)  // Annals of Internal Medicine. - 1999. - Sv. 131 , č.p. 3 . - str. 207-219 . — PMID 10428738 .
5. ↑ 1 2 3 Hehlmann R., Hochhaus A., Baccarani M; Evropská síť LeukemiaNet. Chronická myeloidní leukémie  (anglicky)  // The Lancet . — Elsevier , 2007. — Sv. 370 , č.p. 9584 . - S. 342-350 . - doi : 10.1016/S0140-6736(07)61165-9 . — PMID 17662883 .
6. ↑ 1 2 3 4 5 6 Tefferi A. Klasifikace, diagnostika a léčba myeloproliferativních poruch v éře JAK2V617F  //  Hematology Am Soc Hematol Educ Program: časopis. - 2006. - Sv. 2006 . - str. 240-245 . - doi : 10.1182/asheducation-2006.1.240 . — PMID 17124067 .
7. ↑ Kantarjian H., Dixon D., Keating M., Talpaz M., Walters R., McCredie K., Freireich E.  Charakteristika akcelerovaného onemocnění u chronické myeloidní leukémie  // Rakovina : deník. - Wiley-Blackwell , 1988. - Sv. 61 , č. 7 . - S. 1441-1446 . - doi : 10.1002/1097-0142(19880401)61:7<1441::AID-CNCR2820610727>3.0.CO;2-C . — PMID 3162181 .
8. ↑ Sokal J., Baccarani M., Russo D., Tura S. Staging a prognóza chronické myeloidní leukémie  (anglicky)  // Semin Hematol : journal. - 1988. - Sv. 25 , č. 1 . - str. 49-61 . — PMID 3279515 .
9. ↑ 1 2 3 Tefferi A., Thiele J., Orazi A., Kvasnička HM, Barbui T., Hanson CA, Barosi G., Verstovsek S., Birgegard G., Mesa R., Reilly JT, Gisslinger H., Vannucchi AM, Cervantes F., Finazzi G., Hoffman R., Gilliland DG, Bloomfield CD, Vardiman JW Návrhy a zdůvodnění revize diagnostických kritérií Světové zdravotnické organizace pro polycytemii vera, esenciální trombocytémii a primární myelofibrózu: doporučení ad hoc mezinárodní panel  odborníků //  Krev : deník. — Americká hematologická společnost, 2007. - Sv. 110 , č. 4 . - S. 1092-1097 . - doi : 10.1182/krev-2007-04-083501 . — PMID 17488875 .
10. ↑ Vardiman J., Harris N., Brunning R. Klasifikace myeloidních novotvarů Světové zdravotnické organizace (WHO  )  // Krev : deník. — Americká hematologická společnost, 2002. - Sv. 100 , č. 7 . - S. 2292-2302 . - doi : 10.1182/krev-2002-04-1199 . — PMID 12239137 . Archivováno z originálu 6. listopadu 2006.
11. ↑ Karbasian Esfahani M., Morris EL, Dutcher JP, Wiernik PH Blastická fáze chronické myeloidní leukémie  (neopr.)  // Současné možnosti léčby v onkologii. - 2006. - T. 7 , č. 3 . - S. 189-199 . - doi : 10.1007/s11864-006-0012-y . — PMID 16615875 .
12. ↑ Savage DG; Szydlo RM; Goldman JM Klinické rysy při diagnóze u 430 pacientů s chronickou myeloidní leukémií pozorované v referenčním centru po dobu 16 let  // British  Journal of Hematology : deník. - 1997. - Sv. 96 , č. 1 . - str. 111-116 . - doi : 10.1046/j.1365-2141.1997.d01-1982.x . — PMID 9012696 .

Literatura

• Edwin Kirk. Chlapec, který nikdy nepřestal růst a další příběhy o genech a lidech = Edwin Kirk. Geny, které nás dělají... - M. : Alpina literatura faktu, 2022. - 312 s. - ISBN 978-5-00139-405-1 .

Viz také

• Hemoblastózy
• Leukémie
• Akutní leukémie
• Chronická leukémie

Slovníky a encyklopedie	Britannica (online)
V bibliografických katalozích	J9U : 987007566301905171 LCCN : sh2004008307 NDL : 01217349 NKC : ph138393