Signální molekuly plynných látek jsou malé molekuly takových chemických sloučenin , které by při tělesné teplotě a normálním atmosférickém tlaku byly v plynném stavu agregace, byly by izolovány ve volné formě. Signální molekuly plynných látek plní v těle , tkáni nebo buňce signální funkce , způsobují fyziologické nebo biochemické změny a/nebo se podílejí na regulaci a modulaci fyziologických a biochemických procesů. Některé signální molekuly plynných látek (SMGS) se tvoří endogenně , to znamená v těle samotném, jiné, například kyslík , přicházejí zvenčí.
V podmínkách těla jsou SMHF rozpuštěny v intracelulární a/nebo extracelulární tekutině, v biologických tekutinách, jako je krevní plazma . Do vnějšího prostředí (například s vydechovaným vzduchem, říháním nebo střevními plyny ) se však uvolňují v plynném stavu.
Mezi signální molekuly plynných látek patří zejména oxid dusnatý , oxid uhelnatý , sirovodík , případně některé další. Některé SMGS produkované endogenně (v těle samotném) se někdy v literatuře nazývají „ endogenní plyny “. Používají se také termíny plynové vysílače , plynové modulátory . Pokud jde o některé signální molekuly plynných látek, konkrétně molekuly oxidu dusnatého (II), oxidu uhelnatého a sirovodíku, panuje v současnosti (březen 2015) shoda odborníků ohledně oprávněnosti jejich klasifikace jako obou „endogenních plynů“. a vysílače plynu. Tvorba molekul některých jiných plynných látek (jako je např. oxid dusný ) v živém organismu (a ne ve zkumavce s tkáňovou kulturou nebo s enzymatickými proteiny a jejich substráty) za fyziologických nebo patofyziologických podmínek a navíc ve fyziologicky významných, relevantních koncentracích a/nebo jejich účast na regulaci určitých fyziologických procesů (tedy jejich fyziologický význam a signalizační funkce) je zpochybňována nebo není přesně stanovena, nebo není všemi autory uznávána, a molekuly těchto látky jsou považovány spíše za „potenciální kandidáty pro endogenní plyny“ nebo „potenciální kandidáty na přenašeče plynu“, „potenciální kandidáty na signální molekuly plynných látek“. Zároveň se seznamy „potenciálních kandidátů pro endogenní plyny“ nebo „potenciálních kandidátů pro přenašeče plynu/signalizační molekuly plynných látek“ u různých autorů liší. Takže například L. Li a PK Moore ve svém článku z roku 2007 jmenují amoniak , acetaldehyd , oxid síry (IV) a oxid dusný mezi potenciálními kandidáty na endogenní plyny . [1] Jiný vědec, Rui Wang, v dokumentu z roku 2014 uvádí metan a čpavek jako potenciální kandidáty na přenašeč plynu, ale nezmiňuje oxid siřičitý nebo acetaldehyd. [2]
Některé signální molekuly plynných látek jsou společné všem nebo několika říším, to znamená, že hrají signální roli u lidí a zvířat, u rostlin a u řady druhů prokaryot. Některé naopak mají důležitou fyziologickou signální hodnotu např. pro rostliny (např. etylen ), ale tvoří se ve velmi malých množstvích a zjevně nehrají žádnou významnou fyziologickou roli u lidí a zvířat a naopak naopak. Proto má smysl uvažovat o přenosu biologických signálů pomocí signálních molekul plynných látek pouze odděleně po říších.
Gasotransmitery jsou některé ze signálních molekul plynných látek syntetizovaných u lidí a zvířat. Tradičně vysílače plynu zahrnují oxid dusnatý, oxid uhelnatý a sirovodík. [3] [4]
Je obvyklé nazývat vysílače plynu podrodinou signálních molekul plynných látek, včetně oxidu dusnatého (II), oxidu uhelnatého , sirovodíku . [3] [4] . Zmíněné NO, CO, H 2 S mají mnoho společného ve svém působení na fyziologii těla, své funkce však plní jedinečným způsobem, který je odlišuje od „klasických“ signálních molekul lidského a zvířecího těla. jako jsou hormony , cytokiny nebo neurotransmitery adrenalinového typu a acetylcholin . Myšlenka, že by plynná látka rozpuštěná v biologických tekutinách mohla mít přímý účinek na známé farmakologické receptorové cíle a působit tak jako neurotransmiter, byla poprvé předložena v roce 1981 na základě klinických pozorování působení oxidu dusného. [5] [6] [7] Experimenty in vitro potvrdily tato pozorování, [8] která byla později replikována jinou výzkumnou skupinou na morčatech. [9]
Koncept „přenašeče plynu“ a odpovídající terminologie, stejně jako kritéria pro klasifikaci určitých endogenních plynů nebo signálních molekul plynných látek jako „přenašeče plynu“, byl poprvé navržen v roce 2002 [10] . Aby mohly být molekuly endogenní plynné látky klasifikovány jako „přenašeče plynu“, musí být podle navržených kritérií pro ně splněny následující podmínky: [11] [10]
V roce 2011 byla založena European Gas Transmitter Research Network (ENOG) [12] . Účelem této organizace je podpořit výzkum biologické úlohy endogenního oxidu dusnatého, endogenního oxidu uhelnatého a endogenního sirovodíku jako přenašečů plynu, aby bylo možné lépe porozumět této roli a stanovit specifickou roli každého z nich při udržování zdraví. a v patologických stavech. Kromě toho má tato organizace za jeden z cílů také transformaci základních znalostí v oblasti biochemie a fyziologie přenašečů plynů do prakticky využitelných terapeutických a klinických diagnostických nástrojů.
Ne všechny známé endogenní plyny jsou přenašeče plynu: ne všechny endogenní plynné sloučeniny vznikající v těle splňují všechny výše uvedené podmínky. Zejména ne každému je ukázána role v přenosu intracelulárních nebo mezibuněčných signálů a/nebo v regulaci určitých fyziologických funkcí. Také ne každému je ukázáno vzdělání v buňkách lidského nebo zvířecího těla. Některé z nich jsou tedy tvořeny převážně nebo výhradně střevní mikroflórou , což ovšem nevyvrací skutečnost, že se mohou částečně vstřebat do krve a mohou mít určité fyziologické účinky, to znamená, že nemusí být fyziologicky neutrální. U některých byla prokázána tvorba ve zkumavce - v tkáňové kultuře nebo při interakci enzymu se substrátem, ale nebyla prokázána tvorba v živém organismu a/nebo významný fyziologický efekt v důsledku expozice výsledným koncentracím . Pojem "endogenní plyny" je tedy mnohem širší než pojem "přenašeče plynu". Níže se zabýváme biologickou úlohou pouze těch plynů, které jsou buď obecně uznávanými signálními molekulami plynných látek, nebo jsou jedním z autorů navrženy jako potenciální kandidáti na signální molekuly plynných látek.
Oxid dusnatý je jedním z mála známých přenašečů plynů a navíc je to také chemicky vysoce reaktivní volný radikál schopný působit jako oxidační činidlo i jako redukční činidlo. Oxid dusnatý je klíčovým druhým poslem v organismech obratlovců a hraje důležitou roli v mezibuněčné a intracelulární signalizaci a v důsledku toho v řadě biologických procesů. [13] Je známo, že oxid dusnatý produkují téměř všechny druhy živých organismů, od bakterií, hub a rostlin až po živočišné buňky. [čtrnáct]
Oxid dusnatý, původně známý jako endoteliální vazodilatační faktor (jehož chemická podstata nebyla dosud známa), je v těle syntetizován z argininu za účasti kyslíku a NADP enzymem syntáza oxidu dusnatého . Obnovu anorganických dusičnanů lze také využít k produkci endogenního oxidu dusnatého v těle. Cévní endotel využívá oxid dusnatý jako signál okolním buňkám hladkého svalstva k relaxaci, což má za následek vazodilataci a zvýšený průtok krve. Oxid dusnatý je vysoce reaktivní volný radikál s životností v řádu několika sekund, ale má vysokou schopnost pronikat biologickými membránami. Díky tomu je oxid dusnatý ideální signální molekulou pro krátkodobou autokrinní (uvnitř buňky) nebo parakrinní (mezi těsně umístěnými nebo sousedními buňkami) signalizaci. [patnáct]
Bez ohledu na aktivitu syntázy oxidu dusnatého existuje další cesta biosyntézy oxidu dusnatého, tzv. nitrát-dusitan-oxidová cesta, která spočívá v postupném snižování dietních dusičnanů a dusitanů získaných z rostlinné potravy. [16] Zelenina bohatá na dusičnany, zejména listová zelenina, jako je špenát a rukola , stejně jako řepa , prokazatelně zvyšují hladinu endogenního oxidu dusnatého a poskytují ochranu myokardu před ischemií a také snižují krevní tlak u jedinců s predispozicí k arteriální hypertenze nebo počínající rozvoj hypertenze. [17] [18] Aby tělo mohlo produkovat oxid dusnatý z potravinových dusičnanů cestou dusičnan-dusitan-oxid, musí být dusičnany nejprve redukovány na dusitany saprofytickými bakteriemi (komenzální bakterie), které žijí v ústech. [19] Sledování obsahu oxidu dusnatého ve slinách umožňuje detekovat biotransformaci rostlinných dusičnanů na dusitany a oxid dusnatý. Zvýšené hladiny oxidu dusnatého ve slinách byly pozorovány u stravy bohaté na listovou zeleninu. Na druhé straně je listová zelenina často základní složkou mnoha antihypertenzních a „kardiálních“ diet určených k léčbě hypertenze, ischemické choroby srdeční a srdečního selhání. [dvacet]
Produkce oxidu dusnatého je zvýšená u lidí žijících v horách, zejména ve vysokých nadmořských výškách. To přispívá k adaptaci těla na podmínky sníženého parciálního tlaku kyslíku a snížení pravděpodobnosti hypoxie v důsledku zvýšení průtoku krve jak v plicích, tak v periferních tkáních. Známé účinky oxidu dusnatého zahrnují nejen vazodilataci, ale také účast na neurotransmisi jako přenašeče plynu a aktivaci růstu vlasů [21] a tvorbu reaktivních metabolických meziproduktů a účast na procesu erekce penisu (díky schopnosti oxidu dusnatého k rozšíření krevních cév penisu). Farmakologicky aktivní nitráty, jako je nitroglycerin , amylnitrit , nitroprusid sodný , mají své vazodilatační, antianginózní (antiischemické), hypotenzní a antispasmodické účinky tím, že se z nich v těle tvoří oxid dusnatý. Vasodilatační antihypertenzivum minoxidil obsahuje reziduum NO a může fungovat mimo jiné také jako agonista NO. Podobně sildenafil a podobné léky zlepšují erekci především zvýšením signální kaskády související s NO v penisu.
Oxid dusnatý přispívá k udržení vaskulární homeostázy tím, že způsobuje relaxaci hladkých svalů cévních stěn a inhibuje jejich růst a ztlušťování cévní intimy (hypertenzní vaskulární remodelaci), stejně jako inhibuje adhezi a agregaci krevních destiček a adhezi leukocytů k vaskulární endotel. Pacienti s vaskulární aterosklerózou, diabetes mellitus nebo hypertenzí mají často známky poruchy metabolismu oxidu dusnatého nebo abnormality v intracelulárních signalizačních kaskádách oxidu dusnatého. [22]
Bylo také prokázáno, že vysoký příjem soli snižuje produkci oxidu dusnatého u hypertoniků, i když biologická dostupnost oxidu dusnatého se nemění, zůstává stejná. [23]
Oxid dusnatý je také tvořen během fagocytózy buňkami schopnými fagocytózy, jako jsou monocyty , makrofágy , neutrofily , jako součást imunitní odpovědi na napadající cizí mikroorganismy (bakterie, houby atd.). [24] Buňky schopné fagocytózy obsahují indukovatelnou syntázu oxidu dusnatého (iNOS), která je aktivována interferonem-γ nebo kombinací tumor nekrotizujícího faktoru s druhým zánětlivým signálem. [25] [26] [27] Na druhou stranu má β-transformující růstový faktor (TGF-β) silný inhibiční účinek na aktivitu iNOS a biosyntézu oxidu dusnatého fagocyty. Interleukiny 4 a 10 mají slabý inhibiční účinek na aktivitu iNOS a biosyntézu oxidu dusnatého odpovídajícími buňkami. Imunitní systém těla má tedy schopnost regulovat aktivitu iNOS a arzenál prostředků imunitní odpovědi dostupný pro fagocyty, což hraje roli v regulaci zánětu a síle imunitních odpovědí. [28] Oxid dusnatý je vylučován fagocyty během imunitní odpovědi jako jeden z volných radikálů a je vysoce toxický pro bakterie a intracelulární parazity, včetně Leishmania [29] a malarického Plasmodium. [30] [31] [32] Mechanismus baktericidního, antifungálního a antiprotozoálního působení oxidu dusnatého zahrnuje poškození DNA bakterií, hub a prvoků [33] [34] [35] a poškození proteinů obsahujících železo s destrukce komplexů železo-síra a tvorba nitrosylových žláz. [36]
V reakci na to si mnoho patogenních bakterií, hub a prvoků vyvinulo mechanismy rezistence vůči oxidu dusnatému vzniklému během fagocytózy nebo mechanismy jeho rychlé neutralizace. [37]
Mechanismus baktericidního (ve vztahu k anaerobním mikroorganismům) a antiprotozoálního působení derivátů nitroimidazolu (jako je metronidazol ) je mimo jiné v tvorbě v bakteriální buňce nebo v buňce prvoka, jako je améba , za anaerobních podmínek , volný oxid dusnatý (II), který vede k tvorbě toxických volných radikálů, poškození proteinů a DNA a nakonec zabíjí mikroorganismus. Jedním z mechanismů baktericidního působení derivátů nitrofuranu, jako je furatsilin (i když v tomto případě ne jediný a ne hlavní), je také tvorba volného NO v bakteriální buňce.
Vzhledem k tomu, že zvýšená produkce endogenního oxidu dusnatého je jedním z markerů zánětu a protože endogenní oxid dusnatý může mít prozánětlivý účinek u stavů, jako je bronchiální astma a broncho-obstrukční onemocnění, roste zájem v lékařské praxi o možné využití rozboru obsahu oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu jako jednoduchého dechového testu na onemocnění dýchacích cest provázená jejich zánětem. U kuřáků a cyklistů vystavených znečištěnému ovzduší byla zjištěna snížená hladina endogenního vydechovaného oxidu dusnatého. Zároveň u ostatních populací (tedy necyklistů) bylo zvýšení hladiny endogenního oxidu dusnatého ve vydechovaném vzduchu spojeno s expozicí znečištění ovzduší. [38]
Endogenní oxid dusnatý může přispívat k poškození tkání při ischemii a následné reperfuzi, protože při reperfuzi může vznikat přebytečné množství oxidu dusnatého, který může reagovat se superoxidem nebo peroxidem vodíku a vytvořit silné a toxické oxidační činidlo poškozující tkáně - peroxynitrit . Naopak při otravě paraquatem přispívá inhalace oxidu dusnatého ke zvýšení přežití a lepší rekonvalescenci pacientů, protože paraquat způsobuje tvorbu velkého množství superoxidu a peroxidu vodíku v plicích, snížení biologické dostupnosti NO v důsledku jeho vazby na superoxid a tvorbu peroxydusitanu a inhibici aktivity syntázy oxidu dusnatého.
Dva nejdůležitější mechanismy, kterými endogenní oxid dusnatý uplatňuje své biologické účinky na buňky, orgány a tkáně, jsou S-nitrosylace thiolových sloučenin (včetně thiolových skupin aminokyselin obsahujících síru , jako je cystein ) a nitrosylace přechodného kovu. ionty. S-nitrosylace znamená reverzibilní konverzi thiolových skupin (například cysteinových zbytků v molekulách proteinů) na S-nitrosothioly (RSNO). S-nitrosylace je důležitým mechanismem pro dynamickou, reverzibilní posttranslační modifikaci a regulaci funkcí mnoha, ne-li všech, hlavních tříd proteinů. [39] Nitrosylace iontů přechodných kovů zahrnuje navázání NO na iont přechodného kovu, jako je železo , měď , zinek , chrom , kobalt , mangan , včetně iontů přechodných kovů jako součásti prostetických skupin nebo aktivních katalytických center metaloenzymů. V této roli je NO nitrosylový ligand . Typické případy nitrosylace iontů přechodných kovů zahrnují nitrosylaci proteinů obsahujících hem , jako je cytochrom , hemoglobin , myoglobin , což vede k dysfunkci proteinu (zejména neschopnosti hemoglobinu plnit svou transportní funkci nebo inaktivaci enzymu). Zvláště důležitou roli hraje nitrosylace železnatého železa, protože vazba nitrosylového ligandu na železnatý ion je zvláště silná a vede k vytvoření velmi silné vazby. Hemoglobin je důležitým příkladem proteinu, jehož funkci lze pod vlivem NO změnit oběma způsoby: NO se může jak přímo vázat na železo v hemu při nitrosylační reakci, tak tvořit S-nitrosothioly při S-nitrosylaci síry obsahujících aminokyseliny v hemoglobinu. [40]
Existuje tedy několik mechanismů, kterými endogenní oxid dusnatý ovlivňuje biologické procesy v živých organismech, buňkách a tkáních. Tyto mechanismy zahrnují oxidativní nitrosylaci proteinů obsahujících železo a další kovy, jako je ribonukleotidreduktáza, akonitáza, aktivace rozpustné guanylátcyklázy se zvýšením tvorby cGMP , stimulace ribosylace proteinu závislého na ADP, S-nitrosylace sulfhydrylu (thiol) skupiny proteinů, což vede k jejich posttranslační modifikaci (aktivaci či inaktivaci), aktivaci regulovaných transportních faktorů železa, mědi a dalších přechodných kovů. [41] Ukázalo se také, že endogenní oxid dusnatý je schopen aktivovat nukleární transkripční faktor kappa (NF-κB) v mononukleárních buňkách periferní krve. A je známo, že NF-KB je důležitým transkripčním faktorem v regulaci apoptózy a zánětu a zejména důležitým transkripčním faktorem v procesu indukce genové exprese indukovatelné syntázy oxidu dusnatého. Produkce endogenního oxidu dusnatého je tedy samoregulovaná – zvýšení hladiny NO inhibuje další expresi indukovatelné syntázy oxidu dusnatého a zabraňuje jejímu nadměrnému zvýšení její hladiny a nadměrnému poškození hostitelských tkání během zánětu a imunitní odpovědi. [42]
Je také známo, že vazodilatační účinek oxidu dusnatého je zprostředkován především jeho stimulací aktivity rozpustné guanylátcyklázy, což je heterodimerní enzym aktivovaný po nitrosylaci. Stimulace aktivity guanylátcyklázy vede k akumulaci cyklického GMP. Zvýšení koncentrace cyklického GMP v buňce vede ke zvýšení aktivity proteinkinázy G. Proteinkináza G zase fosforyluje řadu důležitých intracelulárních proteinů, což vede ke zpětnému vychytávání vápenatých iontů z cytoplazmy do intracelulárního ukládání a otevření kalciových kanálů aktivovaných vápníkem . Snížení koncentrace vápenatých iontů v cytoplazmě buňky vede k tomu, že kináza lehkého řetězce myosin, aktivovaná vápníkem, ztrácí aktivitu a nemůže fosforylovat myosin, což vede k narušení tvorby „můstků“ v myosinu. molekuly a narušení jejího skládání do kompaktnější struktury (zkratky) a následně k relaxaci buněk hladkého svalstva. A relaxace buněk hladkého svalstva stěn krevních cév vede k vazodilataci (vazodilataci) a zvýšení průtoku krve. [43]
Oxid uhelnatýEndogenní oxid uhelnatý (CO) je normálně produkován buňkami lidského a zvířecího těla a hraje roli signální molekuly. Může hrát fyziologickou roli v těle, zejména jako neurotransmiter a způsobující vazodilataci . [44] Vzhledem k roli endogenního CO v těle jsou poruchy jeho metabolismu spojeny s různými nemocemi, jako jsou neurodegenerativní onemocnění, ateroskleróza krevních cév , hypertenze , srdeční selhání a různé zánětlivé procesy . [44]
Oxid uhelnatý vzniká v těle při oxidační degradaci protohemu IX enzymem hem oxygenáza (EC 1.14.99.3). [45] Protohem IX se tvoří během ničení hemu z hemoglobinu a myoglobinu , stejně jako dalších proteinů obsahujících hem, jako je cytochrom . Hemoxygenáza degraduje protohem IX oxidativní degradací jeho α-methenového můstku. V tomto případě vzniká kromě oxidu uhelnatého také biliverdin IXa a volné dvojmocné ionizované železo. Biliverdin IXa je poté přeměněn na bilirubin IXa enzymem biliverdin reduktázou. U savců je známo, že za oxidační degradaci hemu jsou zodpovědné alespoň tři izoformy hemoxygenázy: HO-1, HO-2 a HO-3. [46] [47] Současně je izoforma HO-1 indukovatelná a její exprese a aktivita se zvyšuje v reakci na určité stresové faktory, zatímco izoforma HO-2 je konstitučně aktivní. Izoforma HO-3, objevená relativně nedávno, nebyla dosud plně charakterizována a její srovnávací úloha při oxidativní destrukci hemu za fyziologických a patologických podmínek nebyla plně objasněna. Je však známo, že Michaelisova konstanta vzhledem k protohemu IX pro izoformu HO-3 je vyšší než pro ostatní dvě izoformy. Induktory hemoxygenázy-1 jsou různé stresové faktory, jako je působení prozánětlivých cytokinů , hypoxie , tvorba volných radikálů, zvýšený obsah volného hemu nebo iontů těžkých a přechodných kovů v krvi nebo tkáních. Transkripční regulace genu hemové oxygenázy-1 je poměrně složitá. [48]
Všechny tři produkty reakce hemoxygenázy jsou biologicky aktivní. Zejména biliverdin a bilirubin jsou tedy silné endogenní antioxidanty schopné vázat a neutralizovat volné radikály. [49] [50] Volné železnaté železo zvyšuje toxicitu superoxidu a peroxidu vodíku v důsledku Fentonovy reakce. Avšak na druhé straně se volné železité železo váže na proteiny vázající železo, zejména na protein, který je transkripčním faktorem pro protein transportující železo feritin a stabilizuje mRNA feritinu. Volné železo tedy zvyšuje svou vlastní vazbu na bílkoviny a clearance. V důsledku toho hladina volného železa po krátkodobém zvýšení způsobeném destrukcí hemu klesá pod počáteční hladinu (přebytek železa se váže na feritin vyvolaný vlastním nadbytkem a na další proteiny). Protože nejen oxid uhelnatý, ale všechny tři produkty reakce hemoxygenázy mají tak důležitý a rozmanitý fyziologický účinek, ukazuje se, že indukce hemoxygenázy-1 v reakci na stres (například zánět, hypoxie) a tvorba všech tří produktů - biliverdinu a následně bilirubinu, oxidu uhelnatého a železnatého železa, následované indukcí biosyntézy feritinu železem, je ochranným mechanismem proti oxidativnímu stresu a poškození tkání a nadměrnému zánětu.
Hemoxygenáza je za normálních fyziologických podmínek hojně exprimována především ve čtyřech orgánech: mozku, játrech, slezině a varlatech. Role oxidu uhelnatého jako neurotransmiteru, plynné signální molekuly, byla poprvé objevena v mozku. [51] Experimenty na myších bez funkční hemoxygenázy-1 nebo hemoxygenázy-2 však neprokázaly důležitost oxidu uhelnatého pro neurotransmisi. [52] Na druhou stranu se ukázala důležitá role, že endogenní oxid uhelnatý hraje v regulaci práce a tonusu cévního systému jater, jeho dutin. [53] [54] Je zajímavé poznamenat, že v játrech jsou různé izoformy hem oxygenázy exprimovány odlišně v různých typech buněk jaterní tkáně. Hemoxygenáza-2 je tedy konstitučně aktivní v hepatocytech, zatímco hemoxygenáza-1 (indukovatelná) se nachází v Kupfferových buňkách jater. Hromadné důkazy naznačují, že endogenní oxid uhelnatý produkovaný v játrech se podílí nejen na regulaci mikrovaskulárního tonu, ale také na regulaci sekrece žluči a metabolismu xenobiotik. Mechanismy, kterými endogenní oxid uhelnatý moduluje aktivitu metabolismu xenobiotik, zahrnují inhibici aktivity cytochromů P450 a cytochromoxidáz a také zvýšení permeability mezibuněčných a pericelulárních prostorů mezi hepatocyty, což vede k usnadnění pasivní difúze xenobiotik. v nezměněné formě do žlučových cest. Fyziologický význam tohoto mechanismu spočívá v „úspoře“ zbytečné spotřeby cytochromů a cytochromoxidáz a s nimi spojeného hemu, omezení tvorby volných radikálů v procesu xenobiotického metabolismu a zabránění poškození jater v důsledku nadměrného metabolického přetížení jater xenobiotiky. Nejnovější údaje také ukazují, že zvýšení tvorby endogenního oxidu uhelnatého v játrech v důsledku indukce hemoxygenázy-1 za stresových podmínek výrazně mění odtok žluči a její chemické složení a tento účinek oxidu uhelnatého se provádí několik mechanismů.
Kromě úlohy endogenního oxidu uhelnatého v regulaci fyziologických funkcí normálně fungujících jater, oxid uhelnatý produkovaný ve zvýšeném množství v důsledku indukce aktivity hemoxygenázy-1 zabraňuje nebo snižuje hepatobiliární insuficienci a zlepšuje biliární funkci jater. u stavů endotoxémie (například bakteriální endotoxémie). Zlepšení vylučování žluči z oxidu uhelnatého je částečně výsledkem zlepšeného průtoku krve do jaterních lalůčků v důsledku vazodilatace vyvolané oxidem uhelnatým. V takových případech se vazodilatační účinek oxidu uhelnatého provádí hlavně v důsledku inhibice monooxygenáz cytochromového systému, a nikoli v důsledku zvýšení aktivity rozpustné guanylátcyklázy. Zvýšení tvorby endogenního oxidu uhelnatého způsobené aktivací exprese hemoxygenázy-1 nevede k významnému zvýšení koncentrace cGMP ve tkáni, a to i přes výrazný vazodilatační účinek oxidu uhelnatého, což naznačuje další, ne guanylátcykláza, hlavní mechanismus vazodilatace. Zvýšená sekrece žluči způsobená oxidem uhelnatým není jen výsledkem zlepšení průtoku krve v lalůčků a dutin jater, ale také výsledkem jeho přímého působení na hepatocyty. V mikromolárních koncentracích oxid uhelnatý stimuluje mezibuněčný transport bilirubinu-IXa, biliverdinu-IXa a glutathionu do žluči. Zároveň jsou posíleny protizánětlivé, antioxidační, detoxikační a cytoprotektivní vlastnosti žluči vylučované do duodena. Zajímavostí je, že křivka vlivu oxidu uhelnatého na žlučovou funkci jater má dvoufázový charakter. Při nízkých koncentracích oxidu uhelnatého se zvyšuje sekrece žluči, zatímco při vysokých (samozřejmě toxických) je průtok žluči blokován. Současně je zvýšení celkového množství vylučované žluči způsobené oxidem uhelnatým doprovázeno také zvýšením koncentrace bilirubinu, biliverdinu a glutathionu ve žluči. Oxid uhelnatý přitom nemění obsah cholesterolu , fosfolipidů ani žlučových kyselin ve žluči . Přesné mechanismy, kterými endogenní oxid uhelnatý podporuje žlučovou exkreci organických aniontů, jako je bilirubin a biliverdin, jsou stále špatně pochopeny, ale již je jasné, že endogenní oxid uhelnatý je jedním z faktorů, které zaručují spolehlivé vylučování žluči a žlučových pigmentů ( bilirubin a biliverdin) za podmínek zvýšené destrukce hemu a stresu nebo toxické zátěže jater.
Endogenní oxid uhelnatý je díky své vysoké schopnosti reverzibilně vázat se na proteiny obsahující železo a zejména hem schopen interagovat s rozpustnou guanylátcyklázou, stejně jako s cytochromy P450 a cytochromoxidázami a realizovat intracelulární přenos svého signál přes ně. Vzhledem k tomu, že endogenní oxid dusnatý (II) je také schopen interagovat s těmito proteiny a používat je jako přenašeče svého signálu, dlouho se věřilo, že endogenní oxid uhelnatý je pouze „substituční“ přenašeč plynu místo oxidu dusnatého (II) a jejich fyziologické působení se zcela shoduje, to znamená, že se neliší. V posledních letech se však ukazuje, že tomu tak není. Protože schopnost oxidu uhelnatého interagovat s těmito proteiny a měnit jejich funkci, se liší od oxidu dusnatého (II), liší se i jejich fyziologické působení v reálných podmínkách živého organismu. Oxid uhelnatý je částečným agonistou aktivace guanylátcyklázy, zatímco oxid dusnatý (II) je úplný agonista. Při nízkých koncentracích oxidu dusnatého (II) nebo jeho úplné nepřítomnosti tedy oxid uhelnatý vykazuje agonistické vlastnosti, stimuluje guanylátcyklázu, zvyšuje hladiny cGMP, zvyšuje aktivitu proteinkinázy G a nakonec způsobuje vazodilataci. Při normálních nebo zvýšených hladinách oxidu dusnatého (II) s ním však endogenní oxid uhelnatý soutěží o vazbu na guanylátcyklázu, relativně slabě indukuje její samotnou aktivitu a vede tak ke snížení aktivity guanylátcyklázy, snížení hladiny cGMP a aktivita proteinkinázy G a vazokonstrikce ve srovnání s působením samotného oxidu dusnatého (II) při stejných koncentracích. Guanylátcykláza je heterodimerní enzymový protein obsahující hem schopný převádět guanosin-5'-trifosfát na cGMP. Protoporfyrin obsahující železo je kritický pro fungování tohoto enzymu. Vazba oxidu dusnatého na železnaté železo v hemové protetické skupině přeruší vazbu mezi proximální histidinovou aminokyselinou a železem a vytvoří 5-koordinovaný nitrosyl-hemový komplex. To zase vede ke konformačním změnám ve struktuře proteinu guanylátcyklázy a ke stonásobnému zvýšení jeho katalytické enzymatické aktivity , a tedy ke stonásobnému zvýšení rychlosti tvorby cGMP z GTP. . Oxid uhelnatý má také vysokou afinitu k hemovému železu v guanylátcykláze, ale tvoří 6-koordinační karbonyl-hemový komplex. Spojení proximálního histidinu se železem přitom zůstává nedotčeno. To vede k vytvoření další, méně silně odlišné od „neaktivní“ konfigurace proteinu guanylátcyklázy. Tato konfigurace má mnohem nižší enzymatickou aktivitu ve srovnání s konfigurací vytvořenou vazbou NO na hem a nitrosylací hemu. Schopnost oxidu uhelnatého aktivovat guanylátcyklázu je tedy mnohem menší než schopnost oxidu dusnatého (II). Imai et al., vyšlechtili transgenní myš, ve které byl gen hemoxygenázy-1 exprimován převážně v buňkách hladkého svalstva cévních stěn a v souladu s tím byla ve stěnách cév zvýšena tvorba endogenního oxidu uhelnatého. Nejzajímavější je, že tyto myši se ukázaly jako hypertenzní od narození a také vykazovaly odolnost vůči vazodilatačnímu účinku exogenních nitrátů, jako je nitroglycerin, nitroprusid sodný. Protože funkční aktivita guanylátcyklázy, stejně jako aktivita syntázy oxidu dusnatého a schopnost syntetizovat oxid dusnatý (II), nebyly u těchto myší narušeny, navrhovaný mechanismus pro rozvoj arteriální hypertenze u těchto myší zahrnuje kompetitivní antagonismus pro vazbu na protetický hem guanylátcyklázy mezi zvýšenou hladinou endogenního oxidu uhelnatého - slabého částečného agonisty guanylátcyklázy a obvyklou (normální) hladinou oxidu dusnatého (II) - plného agonisty guanylátcyklázy, což vede k snížení vazodilatačního účinku oxidu dusnatého. „Jemné doladění“ cévního tonu je tedy regulováno poměrem těchto plynů (NO a CO), které se vážou na stejný protein, guanylátcyklázu, na stejném místě (ve skupině hemových protéz), ale způsobují různé konfigurace a účinky.modulují funkci tohoto proteinu různými způsoby. Navíc bylo zjištěno, že nadměrná tvorba NO (např. v důsledku podávání dusičnanů) vede k indukci hemoxygenázy-1 a ke zvýšení tvorby endogenního oxidu uhelnatého, který si nejen konkuruje s NO pro vazbu na guanylátcyklázu a snižuje jeho aktivaci a vazodilatační účinek NO, ale také - prostřednictvím karbonylace řady transkripčních faktorů - snižuje expresi syntázy oxidu dusnatého, čímž snižuje tvorbu NO. Tento mechanismus slouží nejen jako ochrana před nadměrnou tvorbou NO, ale také jako jeden z důvodů rozvoje rezistence vůči vazodilatačním a antianginózním účinkům nitrátů u pacientů s ICHS a dalšími kardiovaskulárními chorobami.
Oxid uhelnatý je také důležitým zdrojem uhlíku pro mikroorganismy. Používají oxid uhelnatý k redukci a přeměně na metan a acetyl-koenzym A pomocí enzymu CO-dehydrogenázy. Zajímavé je, že CO-dehydrogenáza, na rozdíl od mnoha jiných enzymů, které interagují s oxidem uhelnatým, neobsahuje hem. Místo toho aktivní katalytické místo CO-dehydrogenázy využívá molybden nebo nikl, které tvoří slabší vazby s CO než hemové železo. Kromě toho anaerobní bakterie, které mají schopnost produkovat hemolytické toxiny, exprimují bakteriální hemoxygenázu a jsou tak schopny oxidovat hem vzniklý při destrukci krevního hemoglobinu vlivem svých hemolytických toxinů a extrahovat z hemu oxid uhelnatý a železnaté železo. pro jejich vlastní biochemické potřeby. Bakteriální hemoxygenáza anaerobních hemolyzujících mikrobů plní stejné funkce jako savčí hemooxygenáza - oxiduje a ničí hem získaný mikroby z potravy (z poškozených tkání s jejich proteiny obsahujícími hem) nebo z hemoglobinu hemolyzovaných erytrocytů, za vzniku volného železnatého železa a oxid uhelnatý.
Mnoho druhů bakterií, včetně střevních saprofytických bakterií, má také zajímavý protein obsahující hem zvaný CooA, což je vysoce citlivý chemický detektor (senzor) oxidu uhelnatého v prostředí. CooA komplex oxidu uhelnatého (CooA-CO) je transkripční faktor, který stimuluje růst bakterií. Současně je známo, že hemoxygenáza-2, která je konstitučně aktivní a vždy produkuje oxid uhelnatý, je hojně exprimována v nervových zakončeních gastrointestinálního traktu. Předpokládá se, že bakterie žijící v gastrointestinálním traktu nevyužívají oxid uhelnatý vznikající v nervových buňkách střeva hostitele pouze pro vlastní metabolické potřeby, ale vnímají jej i jako signál pro zintenzivnění reprodukce, a že regulací uvolňování oxidu uhelnatého v nervových zakončeních střeva je nervový systém hostitele schopen regulovat intenzitu množení saprofytických bakterií v něm.
Tvorba endogenního oxidu uhelnatého přirozeně způsobuje tvorbu malého množství karboxyhemoglobinu v lidské krvi , i když člověk nekouří a nedýchá atmosférický vzduch (vždy obsahující malé množství exogenního oxidu uhelnatého), ale čistý kyslík nebo směs dusík a kyslík.
Po prvních důkazech, které se objevily v roce 1993, že endogenní oxid uhelnatý je normální neurotransmiter v lidském těle, [51] [55] a také jeden ze tří endogenních plynů, které normálně modulují průběh zánětlivých reakcí v těle (další dva jsou oxid dusíku (II) a sirovodík ), endogenní oxid uhelnatý přitahuje značnou pozornost lékařů a výzkumníků jako důležitý biologický regulátor. V mnoha tkáních se ukázalo, že všechny tři výše uvedené plyny jsou protizánětlivé látky, vazodilatátory a také indukují angiogenezi . [56] Ne vše je však tak jednoduché a jednoznačné. Angiogeneze není vždy příznivý účinek, protože hraje roli zejména při růstu maligních nádorů a je také jednou z příčin poškození sítnice při makulární degeneraci. Zejména je důležité poznamenat, že kouření (hlavní zdroj oxidu uhelnatého v krvi, poskytující několikanásobně vyšší koncentraci než přirozená produkce) zvyšuje riziko makulární degenerace sítnice 4-6krát.
Existuje teorie, že v některých synapsích nervových buněk, kde jsou informace uloženy po dlouhou dobu, přijímající buňka v reakci na přijatý signál produkuje endogenní oxid uhelnatý, který předává signál zpět vysílající buňce, která ji informuje jeho připravenosti přijímat z něj v budoucnu signály a zvýšení aktivity buňky vysílače signálu. Některé z těchto nervových buněk obsahují guanylátcyklázu, enzym, který se aktivuje při vystavení endogennímu oxidu uhelnatému. [55]
Výzkum úlohy endogenního oxidu uhelnatého jako protizánětlivého činidla a cytoprotektoru byl prováděn v mnoha laboratořích po celém světě. Tyto vlastnosti endogenního oxidu uhelnatého činí z účinku na jeho metabolismus zajímavý terapeutický cíl pro léčbu různých patologických stavů, jako je poškození tkáně způsobené ischemií a následnou reperfuzí (například infarkt myokardu , ischemická cévní mozková příhoda ), rejekce transplantátu, vaskulární ateroskleróza, těžká sepse , těžká malárie , autoimunitní onemocnění. Byly také provedeny klinické studie na lidech, ale výsledky dosud nebyly zveřejněny. [57]
Souhrnně lze to, co je od roku 2015 známo o úloze endogenního oxidu uhelnatého v těle, shrnout takto: [58]
Endogenní sirovodík je produkován v malých množstvích savčími buňkami a plní řadu důležitých biologických funkcí, včetně signalizace. Je to třetí objevený „vysílač plynu“ (po oxidu dusnatém a oxidu uhelnatém ).
Endogenní sirovodík vzniká v těle z cysteinu pomocí enzymů cystathionin-β-syntetázy a cystathionin-γ-lyázy. Je to antispasmodikum (uvolňuje hladké svaly ) a vazodilatátor , podobně jako oxid dusnatý a oxid uhelnatý. [59] Zdá se také, že je aktivní v CNS , kde zvyšuje neurotransmisi zprostředkovanou NMDA a podporuje dlouhodobou paměť. [60]
Následně je sirovodík oxidován v mitochondriích pomocí enzymu thiosulfát reduktázy na siřičitan . Siřičitan je dále oxidován na thiosíran a následně sulfát enzymem sulfitoxidázou. Sírany, jako konečný produkt metabolismu, jsou vylučovány močí. [61]
Díky vlastnostem podobným vlastnostem oxidu dusnatého (ale bez jeho schopnosti tvořit peroxidy reakcí se superoxidem ) je nyní endogenní sirovodík považován za jeden z důležitých faktorů, které chrání tělo před kardiovaskulárními chorobami. [59] Známé kardioprotektivní vlastnosti česneku jsou spojeny s katabolismem polysulfidových skupin allicinu na sirovodík a tato reakce je katalyzována redukčními vlastnostmi glutathionu . [62]
Ačkoli oxid dusnatý i sirovodík mohou uvolnit svaly a způsobit vazodilataci, zdá se, že jejich mechanismy účinku jsou odlišné. Zatímco oxid dusnatý aktivuje enzym guanylátcyklázu, sirovodík aktivuje draslíkové kanály citlivé na ATP v buňkách hladkého svalstva. Výzkumníkům stále není jasné, jak jsou fyziologické role v regulaci vaskulárního tonu distribuovány mezi oxid dusnatý, oxid uhelnatý a sirovodík. Existují však určité důkazy, které naznačují, že za fyziologických podmínek oxid dusnatý rozšiřuje hlavně velké cévy, zatímco sirovodík je zodpovědný za podobnou dilataci malých cév. [63]
Nedávné studie naznačují významný intracelulární cross-talk mezi signalizací oxidu dusnatého a sirovodíkovou signalizací [64] , což prokazuje, že vazodilatační, antispasmodické, protizánětlivé a cytoprotektivní vlastnosti těchto plynů jsou vzájemně závislé a komplementární. Navíc bylo prokázáno, že sirovodík je schopen reagovat s intracelulárními S-nitrosothioly, což má za následek vznik nejmenšího možného S-nitrosothiolu, HSNO. To naznačuje, že sirovodík hraje roli při kontrole hladiny intracelulárních S-nitrosothiolů. [65]
Stejně jako oxid dusnatý hraje sirovodík roli při vazodilataci penisu , která je nezbytná pro erekci , což vytváří nové možnosti pro léčbu erektilní dysfunkce pomocí různých prostředků, které zvyšují produkci endogenního sirovodíku. [66] [67]
Při infarktu myokardu je detekován výrazný nedostatek endogenního sirovodíku, který může mít nepříznivé důsledky pro cévy. [68] Infarkt myokardu vede k nekróze srdečního svalu v oblasti infarktu dvěma různými mechanismy: jedním je zvýšený oxidační stres a zvýšená produkce volných radikálů a druhým je snížená biologická dostupnost endogenních vazodilatátorů a tkáňových „ochranců“ před poškozením volnými radikály – oxid dusnatý a sirovodík. [69] Zvýšená tvorba volných radikálů je způsobena zvýšeným transportem nevázaných elektronů v aktivním místě enzymu endoteliální syntáza oxidu dusnatého, enzymu zodpovědného za přeměnu L-argininu na oxid dusnatý. [68] [69] Během srdečního infarktu oxidační degradace tetrahydrobiopterinu, kofaktoru při produkci oxidu dusnatého, omezuje dostupnost tetrahydrobiopterinu a následně omezuje schopnost syntázy oxidu dusnatého produkovat NO. [69] Výsledkem je, že syntáza oxidu dusnatého reaguje s kyslíkem, dalším ko-substrátem nezbytným pro produkci oxidu dusnatého. Výsledkem toho je tvorba superoxidů, zvýšená produkce volných radikálů a intracelulární oxidační stres. [68] Nedostatek sirovodíku tuto situaci dále zhoršuje zhoršením aktivity syntázy oxidu dusnatého omezením aktivity Akt a inhibicí fosforylace Akt syntázy oxidu dusnatého v místě eNOSS1177 potřebném pro její aktivaci. [68] [70] Místo toho, když je nedostatek sirovodíku, aktivita Akt se změní tak, že Akt fosforyluje inhibiční místo pro syntázu oxidu dusnatého, eNOST495, což dále inhibuje biosyntézu oxidu dusnatého. [68] [70]
"Terapie sirovodíkem" používá donor nebo prekurzor sirovodíku, jako je diallyltrisulfid, ke zvýšení množství sirovodíku v krvi a tkáních pacienta s infarktem myokardu. Dárci nebo prekurzory sirovodíku snižují poškození myokardu po ischemii a reperfuzi a riziko komplikací infarktu myokardu. [68] Zvýšené hladiny sirovodíku v tkáních a krvi reagují s kyslíkem v krvi a tkáních za vzniku sulfan-síry, meziproduktu, ve kterém se sirovodík „uchovává“, skladuje a transportuje do buněk. [68] Zásoby sirovodíku v tkáních reagují s kyslíkem, zvýšení obsahu sirovodíku ve tkáních aktivuje syntázu oxidu dusnatého a tím zvyšuje produkci oxidu dusnatého. [68] V důsledku zvýšeného využití kyslíku pro produkci oxidu dusnatého zbývá méně kyslíku reagovat s endoteliální syntázou oxidu dusnatého a produkovat superoxidy, což se zvyšuje při infarktu, což má za následek sníženou produkci volných radikálů. [68] Méně produkce volných radikálů navíc snižuje oxidační stres v buňkách hladkého svalstva cév, čímž se snižuje oxidační degradace tetrahydrobiopterinu. [69] Zvyšování dostupnosti kofaktoru syntázy oxidu dusnatého tetrahydrobiopterinu také přispívá ke zvýšené produkci oxidu dusnatého v těle. [69] Vyšší koncentrace sirovodíku navíc přímo zvyšují aktivitu syntázy oxidu dusnatého prostřednictvím aktivace Akt, což má za následek zvýšenou fosforylaci aktivačního místa eNOSS1177 a sníženou fosforylaci inhibičního místa eNOST495. [68] [70] Tato fosforylace vede ke zvýšení katalytické aktivity syntázy oxidu dusnatého, což vede k efektivnější a rychlejší přeměně L-argininu na oxid dusnatý a ke zvýšení koncentrace oxidu dusnatého. [68] [70] Zvýšení koncentrace oxidu dusnatého zvyšuje aktivitu rozpustné guanylátcyklázy, což zase vede ke zvýšení tvorby cGMP cyklického guanosinmonofosfátu z GTP . [71] Zvýšení hladiny cyklického GMP vede ke zvýšení aktivity proteinkinázy G (PKG). [72] A proteinkináza G vede ke snížení hladiny intracelulárního vápníku v hladkých svalech stěn cév, což vede k jejich relaxaci a zvýšenému průtoku krve v cévách. [72] Kromě toho proteinkináza G také omezuje proliferaci buněk hladkého svalstva v cévní stěně, čímž snižuje ztluštění vaskulární intimy. V konečném důsledku vede „terapie sirovodíkem“ ke zmenšení velikosti infarktové zóny. [68] [71]
U Alzheimerovy choroby je hladina sirovodíku v mozku prudce snížena. [73] Na krysím modelu Parkinsonovy choroby byla také snížena koncentrace sirovodíku v mozku krys a zavedení dárců nebo prekurzorů sirovodíku do krys zlepšilo stav zvířat až do úplného vymizení příznaky. [74] Naproti tomu u trizomie 21 (Downův syndrom) tělo produkuje nadbytečné množství sirovodíku. [61] Endogenní sirovodík se také podílí na patogenezi diabetu 1. typu . Beta buňky ve slinivce diabetiků 1. typu produkují nadměrné množství sirovodíku, což vede k odumírání těchto buněk a ke snížení sekrece inzulínu sousedními, dosud žijícími buňkami. [63]
V roce 2005 bylo ukázáno, že myš by mohla být uvedena do blízké pozastavené animace , umělé hypotermie , tím, že by byla vystavena nízkým koncentracím sirovodíku (81 ppm) ve vdechovaném vzduchu. Dýchání zvířat se zpomalilo ze 120 na 10 dechů za minutu a jejich tělesná teplota klesla z 37 stupňů Celsia na pouhé 2 stupně Celsia nad okolní teplotu (tj. účinek byl, jako by se teplokrevné zvíře náhle stalo chladnokrevným) . Myši tuto proceduru přežily 6 hodin a poté nepozorovaly žádné negativní zdravotní dopady, poruchy chování ani žádné poškození vnitřních orgánů. [75] V roce 2006 bylo prokázáno, že krevní tlak myši vystavené sirovodíku tímto způsobem výrazně neklesá. [76]
Podobný proces, známý jako hibernace nebo „hibernace“, se přirozeně vyskytuje u mnoha druhů savců , stejně jako u ropuch , ale ne u myši (ačkoli myš může upadnout do omámení, když dlouho nejí). Ukázalo se, že během „hibernace“ se výrazně zvyšuje produkce endogenního sirovodíku u těch zvířat, která hibernují. Teoreticky, pokud by bylo možné zajistit, aby hibernace navozená sirovodíkem fungovala stejně efektivně u lidí, mohla by být velmi užitečná v klinické praxi pro záchranu životů pacientů, kteří byli vážně zraněni nebo utrpěli těžkou hypoxii, infarkty, mrtvice a také pokud jde o uchování dárcovských orgánů. V roce 2008 bylo prokázáno, že hypotermie vyvolaná sirovodíkem po dobu 48 hodin u potkanů může snížit stupeň poškození mozku způsobeného experimentální mrtvicí nebo poraněním mozku. [77]
Sirovodík se váže na cytochromoxidázu C a tím brání navázání kyslíku na ni, což sice vede k prudkému zpomalení metabolismu, ale ve velkém množství „paralyzuje“ buněčné dýchání a vede k „zadušení“ na buněčné úrovni – k buněčné hypoxii. U lidí i zvířat všechny tělesné buňky normálně produkují určité množství sirovodíku. Řada výzkumníků navrhla, že kromě jiných fyziologických rolí je sirovodík tělem využíván také pro přirozenou samoregulaci rychlosti metabolismu (metabolické aktivity), tělesné teploty a spotřeby kyslíku, což může vysvětlit výše popsané nástupu hibernace u myší a potkanů při zvýšených koncentracích sirovodíku a také zvýšení jeho koncentrací během fyziologické hibernace u zvířat. [78]
Dvě nedávné studie však vzbuzují pochybnosti, že tohoto efektu hibernace a navození hypometabolismu sirovodíkem lze dosáhnout u větších zvířat. Například studie z roku 2008 nedokázala replikovat stejný účinek u prasat, což vedlo vědce k závěru, že účinek pozorovaný u myší není pozorován u větších zvířat. [79] Podobně jiný článek uvádí, že efektu navození hypometabolismu a hibernace sirovodíkem, kterého lze snadno dosáhnout u myší a potkanů, nelze dosáhnout u ovcí. [80]
V únoru 2010 vědec Mark Roth na konferenci oznámil, že hypotermie vyvolaná sirovodíkem u lidí prošla fází I klinických studií. [81] Rozhodnutí o provedení dalších klinických studií na pacientech se srdečním infarktem však společnost Ikaria, kterou založil, stáhla v srpnu 2011, ještě před zahájením náboru účastníků studie, bez vysvětlení s odkazem na „společnost rozhodnutí". [82] [83]
Ethylen v rostlinách je druh rostlinného hormonu s velmi širokým spektrem biologických účinků. [84] Působí v zanedbatelném, stopovém množství po celý život rostliny, stimuluje a reguluje proces dozrávání plodů (zejména plodů), otevírání pupenů (proces kvetení), opadu listů a růst kořene rostliny. Systém.
Komerční sběr ovoce a ovoce využívá speciální místnosti nebo komory pro zrání ovoce, do jejichž atmosféry je vstřikován etylen ze speciálních katalytických generátorů, které z kapalného etanolu vyrábějí plynný etylen . Obvykle je pro stimulaci zrání ovoce koncentrace plynného ethylenu v atmosféře komory od 500 do 2000 ppm po dobu 24-48 hodin. Při vyšší teplotě vzduchu a vyšší koncentraci etylenu ve vzduchu je zrání ovoce rychlejší. Je však důležité zajistit kontrolu obsahu oxidu uhličitého v atmosféře komory, protože vysokoteplotní zrání (při teplotách nad 20 stupňů Celsia) nebo zrání při vysoké koncentraci ethylenu ve vzduchu v komoře vede k prudké zvýšení uvolňování oxidu uhličitého rychle dozrávajícími plody, někdy až o 10 %.oxid uhličitý ve vzduchu po 24 hodinách od začátku zrání, což může vést k otravě oxidem uhličitým u obou pracovníků, kteří sklízejí již zralé plody, a samotné ovoce. [85]
Ethylen se používá ke stimulaci zrání ovoce již od starověkého Egypta. Staří Egypťané datle, fíky a další ovoce záměrně škrábali nebo mírně drcovali, aby stimulovali jejich zrání (poškození tkání stimuluje tvorbu ethylenu v rostlinných tkáních). Staří Číňané pálili v interiéru dřevěné vonné tyčinky nebo vonné svíčky, aby stimulovali zrání broskví (při hoření svíček nebo dřeva se uvolňuje nejen oxid uhličitý, ale i neúplně oxidované meziprodukty spalování včetně etylenu). V roce 1864 bylo zjištěno, že zemní plyn unikající z pouličních lamp způsobuje inhibici růstu v délce blízkých rostlin, jejich kroucení, abnormální ztluštění stonků a kořenů a urychluje dozrávání plodů. [84] V roce 1901 ruský vědec Dmitrij Neljubov ukázal, že aktivní složkou zemního plynu, která tyto změny způsobuje, není jeho hlavní složka, metan, ale v malém množství v něm přítomný ethylen. [86] Později v roce 1917 Sarah Dubt dokázala, že etylen stimuluje předčasný pád listů. [87] Až v roce 1934 však Gein objevil, že rostliny samy syntetizují endogenní ethylen. [88] V roce 1935 Crocker navrhl, že etylen je rostlinný hormon zodpovědný za fyziologickou regulaci dozrávání plodů, stejně jako stárnutí vegetativních tkání rostliny, opad listů a inhibici růstu. [89]
Ethylen je produkován téměř ve všech částech vyšších rostlin, včetně listů, stonků, kořenů, květů, ovocné dužiny a slupky a semen. Produkce ethylenu je regulována řadou faktorů, včetně vnitřních faktorů (např. vývojové fáze rostlin) a faktorů prostředí. Během životního cyklu rostliny je produkce ethylenu stimulována během procesů, jako je hnojení (opylování), dozrávání plodů, opad listů a okvětních lístků, stárnutí a odumírání rostlin. Tvorbu etylenu podněcují i takové vnější faktory, jako je mechanické poškození nebo poranění, napadení parazity (mikroorganismy, plísně, hmyz atd.), vnější stresy a nepříznivé vývojové podmínky a také některé endogenní a exogenní stimulanty, např. auxiny a další. [90]
Cyklus biosyntézy ethylenu začíná přeměnou aminokyseliny methionin na S-adenosyl methionin (SAMe) enzymem methionin adenosyl transferázou. Poté se S-adenosyl-methionin převede na 1-aminocyklopropan-1-karboxylovou kyselinu (ACC, ACC ) pomocí enzymu 1-aminocyklopropan-1-karboxylátsyntetázy (ACC syntetázy). Aktivita ACC syntetázy omezuje rychlost celého cyklu, proto je regulace aktivity tohoto enzymu klíčová v regulaci biosyntézy ethylenu v rostlinách. Poslední krok v biosyntéze ethylenu vyžaduje kyslík a probíhá působením enzymu aminocyklopropankarboxylátoxidázy (ACC oxidáza), dříve známého jako enzym tvořící ethylen. Biosyntéza ethylenu v rostlinách je indukována jak exogenním, tak endogenním ethylenem (pozitivní zpětná vazba). Aktivita ACC syntetázy a tím i tvorba ethylenu je také zvýšena při vysokých hladinách auxinů , zejména kyseliny indoloctové, a cytokininů .
Ethylenový signál v rostlinách je vnímán nejméně pěti různými rodinami transmembránových receptorů, které jsou proteinovými dimery . Známý je zejména ethylenový receptor ETR 1 u Arabidopsis ( Arabidopsis ). Geny kódující ethylenové receptory byly klonovány v Arabidopsis a poté v rajčeti . Ethylenové receptory jsou kódovány mnoha geny v genomech Arabidopsis i rajčat. Mutace v kterékoli z genové rodiny, která se skládá z pěti typů etylenových receptorů u Arabidopsis a nejméně šesti typů receptorů u rajčete, mohou vést k necitlivosti rostlin k etylenu a narušení procesů zrání, růstu a vadnutí. [91] Sekvence DNA charakteristické pro geny ethylenového receptoru byly také nalezeny u mnoha dalších rostlinných druhů. Navíc byl v sinicích dokonce nalezen protein vázající ethylen. [84]
Nepříznivé vnější faktory, jako je nedostatečný obsah kyslíku v atmosféře, povodeň, sucho, mráz, mechanické poškození (poranění) rostliny, napadení patogenními mikroorganismy, plísněmi nebo hmyzem, mohou způsobit zvýšenou tvorbu ethylenu v rostlinných pletivech. Takže například při povodni kořeny rostliny trpí přebytkem vody a nedostatkem kyslíku (hypoxie), což vede k biosyntéze kyseliny 1-aminocyklopropan-1-karboxylové v nich. ACC je pak transportován po drahách ve stoncích až k listům a oxidován na ethylen v listech. Výsledný etylen podporuje epinastické pohyby, což vede k mechanickému setřásání vody z listů, stejně jako vadnutí a opadávání listů, okvětních lístků květů a plodů, což umožňuje rostlině současně se zbavit přebytečné vody v těle a snížit potřebu pro kyslík snížením celkové hmoty tkání. [92]
Oxid dusnatý (II)V rostlinách může být endogenní oxid dusnatý produkován jedním ze čtyř způsobů:
V rostlinách je endogenní oxid dusnatý také signální molekulou (gasotransmiter), přispívá ke snížení nebo prevenci oxidačního stresu v buňkách a také hraje roli při ochraně rostlin před patogeny a houbami. Bylo prokázáno, že vystavení řezaných květin a jiných rostlin nízkým koncentracím exogenního oxidu dusnatého prodlužuje dobu, kterou potřebují k vadnutí, žloutnutí a opadání listů a okvětních lístků. [97]
Kyselina kyanovodíková (kyanovodík)Oxid dusný se vyrábí enzymatickou i neenzymatickou redukcí z oxidu dusnatého. [98] V experimentech in vitro bylo zjištěno, že oxid dusný vzniká reakcí mezi oxidem dusnatým a thiolem nebo sloučeninami obsahujícími thiol. [99] Uvádí se, že tvorba N 2 O z oxidu dusnatého byla nalezena v cytosolu hepatocytů , což naznačuje možnou tvorbu tohoto plynu v savčích buňkách za fyziologických podmínek. [100] V bakteriích je oxid dusný produkován procesem zvaným denitrifikace, který je katalyzován nitrooxidreduktázou. Dříve se předpokládalo, že tento proces je specifický pro některé bakteriální druhy a chybí u savců, ale nové důkazy naznačují, že tomu tak není. Bylo prokázáno, že fyziologicky relevantní koncentrace oxidu dusného inhibují jak iontové proudy, tak neurodegenerativní procesy zprostředkované excitotoxicitou, ke kterým dochází při nadměrné excitaci NMDA receptorů . [101] Oxid dusný také inhibuje biosyntézu methioninu, inhibuje aktivitu methioninsyntetázy a rychlost přeměny homocysteinu na methionin a zvyšuje koncentraci homocysteinu v kulturách lymfocytů [102] a v biopsiích lidských jater. [103] Ačkoli oxid dusný není ligandem pro hem a nereaguje s thiolovými skupinami, nachází se ve vnitřních strukturách proteinů obsahujících hem, jako je hemoglobin , myoglobin , cytochromoxidáza . [104] Schopnost oxidu dusného nekovalentně, reverzibilně měnit strukturu a funkci proteinů obsahujících hem byla prokázána studiem posunu infračerveného spektra thiolových skupin hemoglobinových cysteinů [105] a tím, že oxid dusný je schopen částečně a reverzibilně inhibovat funkci cytochrom oxidázy C. [106] Přesné mechanismy této nekovalentní interakce oxidu dusného s proteiny obsahujícími hem a biologický význam tohoto jevu si zaslouží další výzkum. V současnosti se zdá možné, že se endogenní oxid dusný podílí na regulaci aktivity NMDA [101] a opioidního systému. [107] [108]
Oxid siřičitýRole endogenního oxidu siřičitého ve fyziologii savčího organismu není dosud plně objasněna. [109] Oxid siřičitý blokuje nervové impulsy z plicních napínacích receptorů a eliminuje reflex, který nastává v reakci na nadměrné roztažení plic, čímž stimuluje hlubší dýchání.
Bylo prokázáno, že endogenní oxid siřičitý hraje roli v prevenci poškození plic, snižuje tvorbu volných radikálů, oxidační stres a zánět v plicní tkáni, zatímco experimentální poškození plic způsobené kyselinou olejovou je naopak provázeno snížení tvorby oxidu siřičitého a jím zprostředkované aktivity intracelulární dráhy a zvýšená tvorba volných radikálů a hladiny oxidačního stresu. Ještě důležitější je, že blokáda enzymu, který v experimentu podporuje tvorbu endogenního oxidu siřičitého, přispěla ke zvýšenému poškození plic, oxidativnímu stresu a zánětu a aktivaci apoptózy buněk plicní tkáně. Naopak obohacení těla pokusných zvířat sloučeninami obsahujícími síru, jako je glutathion a acetylcystein , které slouží jako zdroje endogenního oxidu siřičitého, vedlo nejen ke zvýšení obsahu endogenního oxidu siřičitého, ale také ke snížení při tvorbě volných radikálů, oxidativním stresu, zánětu a apoptóze buněk plicní tkáně. [110]
Předpokládá se, že endogenní oxid siřičitý hraje důležitou fyziologickou roli v regulaci funkcí kardiovaskulárního systému a poruchy jeho metabolismu mohou hrát důležitou roli při rozvoji takových patologických stavů, jako je plicní hypertenze, hypertenze, vaskulární ateroskleróza, koronární onemocnění tepen , ischemie-reperfuze atd. [111 ]
Bylo prokázáno, že u dětí s vrozenými srdečními vadami a plicní hypertenzí je zvýšená hladina homocysteinu (škodlivý toxický metabolit cysteinu ) a snížena hladina endogenního oxidu siřičitého a míra zvýšení hladiny homocystein a míra poklesu produkce endogenního oxidu siřičitého korelovala se závažností plicní hypertenze. Navrhuje se použití homocysteinu jako markeru závažnosti stavu těchto pacientů a ukazuje se, že metabolismus endogenního oxidu siřičitého může být u těchto pacientů důležitým terapeutickým cílem. [112]
Bylo také prokázáno, že endogenní oxid siřičitý snižuje proliferační aktivitu vaskulárních endoteliálních buněk hladkého svalstva inhibicí aktivity MAPK signální dráhy a současně aktivací adenylátcyklázové dráhy a proteinkinázy A. [113] A proliferace buněk hladkého svalstva stěn cév je považována za jeden z mechanismů hypertenzní vaskulární remodelace a důležitý článek v patogenezi arteriální hypertenze a hraje roli i při vzniku stenózy (zúžení lumen) krevních cév, což je náchylné k rozvoji aterosklerotických plátů v nich.
Endogenní oxid siřičitý má v nízkých koncentracích vazodilatační účinek závislý na endotelu a při vyšších koncentracích se stává vazodilatátorem nezávislým na endotelu a má také negativně inotropní účinek na myokard (snižuje kontraktilní funkce a srdeční výdej, pomáhá snižovat krevní tlak) . Tento vazodilatační účinek oxidu siřičitého je zprostředkován prostřednictvím vápníkových kanálů citlivých na ATP a vápníkových kanálů typu L („dihydropyridin“). Endogenní oxid siřičitý působí za patofyziologických podmínek protizánětlivě a zvyšuje antioxidační rezervu krve a tkání, např. u experimentální plicní hypertenze u potkanů. Endogenní oxid siřičitý také snižuje zvýšený krevní tlak a inhibuje hypertenzní vaskulární remodelaci u potkanů v experimentálních modelech hypertenze a plicní hypertenze. Nedávné studie (2015) také ukazují, že endogenní oxid siřičitý se podílí na regulaci metabolismu lipidů a na ischemicko-reperfuzních procesech. [114]
Endogenní oxid siřičitý také snižuje poškození myokardu způsobené experimentální hyperstimulací adrenoreceptorů isoproterenolem a zvyšuje antioxidační rezervu myokardu. [115]
AmoniakAmoniak je důležitým zdrojem dusíku pro živé organismy. Navzdory vysokému obsahu volného dusíku v atmosféře (více než 75 %) je jen velmi málo živých bytostí schopno využít volný neutrální dvouatomový dusík atmosféry, plyn N 2 . Proto je pro zahrnutí atmosférického dusíku do biologického cyklu, zejména do syntézy aminokyselin a nukleotidů , nezbytný proces zvaný „ fixace dusíku “ . Některé rostliny jsou závislé na dostupnosti čpavku a dalších dusíkatých zbytků uvolňovaných do půdy rozkládající se organickou hmotou jiných rostlin a živočichů. Některé další, jako jsou luštěniny fixující dusík, využívají symbiózy s bakteriemi fixujícími dusík (rhizobie), které jsou schopny tvořit amoniak z atmosférického dusíku. [117]
V některých organismech je amoniak produkován z atmosférického dusíku pomocí enzymů nazývaných dusíkázy. Tento proces se nazývá fixace dusíku. Je nepravděpodobné, že by někdy byly vynalezeny biomimetické metody, které by mohly konkurovat v produktivitě chemickým metodám výroby amoniaku z dusíku, nicméně vědci vynakládají velké úsilí, aby lépe porozuměli mechanismům biologické fixace dusíku. Vědecký zájem o tento problém je částečně motivován neobvyklou strukturou aktivního katalytického místa enzymu fixujícího dusík (nitrogenázy), který obsahuje neobvyklý bimetalický molekulární soubor Fe 7 MoS 9 .
Amoniak je také konečným produktem metabolismu aminokyselin , konkrétně produktem jejich deaminace katalyzované enzymy, jako je glutamátdehydrogenáza. Vylučování nezměněného amoniaku je obvyklou cestou pro detoxikaci amoniaku u vodních živočichů (ryby, vodní bezobratlí a do určité míry obojživelníci). U savců, včetně lidí, se amoniak obvykle rychle přeměňuje na močovinu , která je mnohem méně toxická a zejména méně alkalická a méně reaktivní jako redukční činidlo. Močovina je hlavní složkou suchého zbytku moči. Většina ptáků, plazů, hmyzu, pavoukovců však nevylučuje močovinu, ale kyselinu močovou jako hlavní dusíkatý zbytek.
Amoniak také hraje důležitou roli v normální i patologické fyziologii zvířat. Amoniak vzniká při normálním metabolismu aminokyselin, ale ve vysokých koncentracích je vysoce toxický. [118] Zvířecí játra přeměňují amoniak na močovinu prostřednictvím série po sobě jdoucích reakcí známých jako močovinový cyklus. Dysfunkce jater, jako je ta pozorovaná při cirhóze jater , může zhoršit schopnost jater detoxikovat amoniak a tvořit z něj močovinu, a v důsledku toho zvýšit hladinu amoniaku v krvi, stav nazývaný hyperamonémie. Podobný výsledek – zvýšení hladiny volného amoniaku v krvi a rozvoj hyperamonémie – vede k přítomnosti vrozených genetických defektů enzymů cyklu močoviny, jako je např. ornitinkarbamyltransferáza. Stejný výsledek může být způsoben porušením vylučovací funkce ledvin při těžkém selhání ledvin a urémii: v důsledku opožděného uvolňování močoviny se její hladina v krvi zvýší natolik, že začne fungovat „cyklus močoviny“ „v opačném směru“ - přebytečná močovina je ledvinami hydrolyzována zpět na plynný amoniak a oxid uhličitý, v důsledku čehož se zvyšuje hladina amoniaku v krvi. Hyperamonémie přispívá k poruchám vědomí a rozvoji soporózních a komatózních stavů u jaterní encefalopatie a urémie, stejně jako k rozvoji neurologických poruch často pozorovaných u pacientů s vrozenými defekty enzymů močovinového cyklu nebo s organickou acidurií. [119]
Méně výraznou, ale klinicky významnou hyperamonémii lze pozorovat u všech procesů, u kterých je pozorován zvýšený katabolismus proteinů, například u rozsáhlých popálenin , komprese tkáně nebo syndromu rozdrcení, rozsáhlých purulentně-nekrotických procesů, gangrény končetin, sepse atd. a také s některými endokrinními poruchami, jako je diabetes mellitus , těžká tyreotoxikóza . Zvláště vysoká je pravděpodobnost hyperamonémie u těchto patologických stavů v případech, kdy patologický stav způsobuje kromě zvýšeného katabolismu bílkovin také výrazné narušení detoxikační funkce jater nebo vylučovací funkce ledvin.
Amoniak je důležitý pro udržení normální acidobazické rovnováhy v krvi. Po vytvoření amoniaku z glutaminu může být alfa-ketoglutarát dále štěpen za vzniku dvou molekul bikarbonátu , které pak mohou být použity jako pufr k neutralizaci dietních kyselin. Amoniak získaný z glutaminu je pak vylučován močí (jak přímo, tak ve formě močoviny), což při vzniku dvou molekul hydrogenuhličitanu z ketoglutarátu vede celkem ke ztrátě kyselin a posunu pH krve na alkalická strana. Kromě toho může amoniak difundovat ledvinovými tubuly, slučovat se s vodíkovým iontem a být s ním vylučován (NH 3 + H + => NH 4 + ), a tím dále přispívat k odstraňování kyselin z těla. [120]
Amoniak a amonné ionty jsou toxické vedlejší produkty živočišného metabolismu. U ryb a vodních bezobratlých se amoniak uvolňuje přímo do vody. U savců (včetně vodních savců), obojživelníků a žraloků se amoniak v močovinovém cyklu přeměňuje na močovinu, protože močovina je mnohem méně toxická, méně chemicky reaktivní a lze ji efektivněji „ukládat“ v těle, dokud ji nelze vyloučit. U ptáků a plazů (plazi) se amoniak vzniklý během metabolismu přeměňuje na kyselinu močovou, která je pevným zbytkem a lze ji vylučovat s minimální ztrátou vody. [121]
AcetaldehydEndogenní acetaldehyd u lidí a zvířat vzniká oxidací endogenního nebo exogenního ethanolu enzymem alkoholdehydrogenázou. Je trvale přítomen v nízkých koncentracích v krvi a způsobuje vazodilataci (relaxaci buněk hladkého svalstva ve stěnách cév), pravděpodobně kvůli jeho účinku na vápníkové kanály . Cévní endoteliální buňky jsou schopny oxidovat acetaldehyd na kyselinu octovou, acetyl-CoA a nakonec oxid uhličitý a vodu.
MetanBylo prokázáno, že endogenní metan je schopen produkovat nejen metanogenní střevní mikroflóra , ale i eukaryotické buňky , a že jeho produkce výrazně stoupá, když je experimentálně způsobena buněčná hypoxie , například když jsou mitochondrie narušeny otravou organismu pokusné zvíře s azidem sodným , známým mitochondriálním jedem. Předpokládá se, že tvorba methanu eukaryotickými buňkami, zejména zvířaty, může být intracelulárním nebo mezibuněčným signálem hypoxie, kterou buňky zažívají. [122]
Bylo také prokázáno zvýšení produkce metanu živočišnými a rostlinnými buňkami pod vlivem různých stresových faktorů, například bakteriální endotoxémie nebo její imitace zavedením bakteriálního lipopolysacharidu , i když tento efekt nemusí být pozorován u všech zvířat. druhů (v experimentu jej vědci získali u myší, ale nedostali).u potkanů). [123] Je možné, že tvorba metanu živočišnými buňkami za takto stresových podmínek hraje roli jednoho ze stresových signálů.
Předpokládá se také, že metan, vylučovaný lidskou střevní mikroflórou a neabsorbovaný lidským tělem (není metabolizován a částečně odstraňován spolu se střevními plyny, částečně absorbován a odstraňován při dýchání plícemi ) , není „neutrální“ vedlejším produktem bakteriálního metabolismu střevní motility a jeho nadbytek může způsobit nejen nadýmání, říhání , zvýšenou tvorbu plynu a bolesti břicha, ale i funkční zácpu . [124]
Oxid uhličitýLidské tělo vypustí za den přibližně 2,3 kg oxidu uhličitého [125] , což odpovídá obsahu 0,63 kg uhlíku.
Tento oxid uhličitý je transportován z tkání, kde vzniká jako jeden z konečných produktů metabolismu, žilním systémem a následně je vylučován ve vydechovaném vzduchu plícemi. Obsah oxidu uhličitého v krvi je tedy vysoký v žilním systému a klesá v kapilární síti plic a nízký v arteriální krvi. Obsah oxidu uhličitého ve vzorku krve se často vyjadřuje parciálním tlakem, tedy tlakem, který by měl oxid uhličitý obsažený ve vzorku krve v daném množství, kdyby celý objem vzorku krve zabíral pouze oxid uhličitý. [126]
Množství oxidu uhličitého v lidské krvi je přibližně následující:
| Jednotky | Venózní krevní plyn | Alveolární plicní plyn | arteriální krevní plyn |
|---|---|---|---|
| kPa | 5,5 [127] -6,8 [127] | 4.8 | 4,7 [127] -6,0 [127] |
| mmHg Umění. | 41-51 | 36 | 35 [128] -45 [128] |
Oxid uhličitý (CO 2 ) je v krvi transportován třemi různými způsoby (přesný poměr každého z těchto tří způsobů transportu závisí na tom, zda je krev arteriální nebo venózní).
Hemoglobin, hlavní protein přenášející kyslík v červených krvinkách, je schopen přenášet jak kyslík, tak oxid uhličitý. Oxid uhličitý se však váže na hemoglobin na jiném místě než kyslík. Váže se na N-terminální konce globinových řetězců , nikoli na hem . V důsledku alosterických účinků, které při vazbě vedou ke změně konfigurace molekuly hemoglobinu, však vazba oxidu uhličitého snižuje schopnost kyslíku se na něj vázat, při daném parciálním tlaku kyslíku a naopak. vazba kyslíku na hemoglobin snižuje schopnost oxidu uhličitého vázat se na něj při daném parciálním tlaku oxidu uhličitého. Kromě toho schopnost hemoglobinu přednostně se vázat na kyslík nebo oxid uhličitý závisí také na pH média. Tyto vlastnosti jsou velmi důležité pro úspěšné zachycení a transport kyslíku z plic do tkání a jeho úspěšné uvolnění ve tkáních, stejně jako pro úspěšné zachycení a transport oxidu uhličitého z tkání do plic a jeho uvolnění tam.
Oxid uhličitý je jedním z nejdůležitějších mediátorů autoregulace krevního toku. Je to silný vazodilatátor . Pokud tedy hladina oxidu uhličitého ve tkáni nebo v krvi stoupne (například v důsledku intenzivního metabolismu - způsobeného například cvičením, zánětem, poškozením tkáně nebo v důsledku obstrukce průtoku krve, ischemie tkáně), poté se kapiláry rozšíří, což vede ke zvýšení průtoku krve, respektive ke zvýšení dodávky kyslíku do tkání a transportu nahromaděného oxidu uhličitého z tkání. Kromě toho má oxid uhličitý v určitých koncentracích (zvýšených, ale ještě nedosahujících toxických hodnot) pozitivně inotropní a chronotropní účinek na myokard a zvyšuje jeho citlivost na adrenalin , což vede ke zvýšení síly a frekvence srdečních kontrakcí. velikost srdečního výdeje a v důsledku toho mrtvice a minutový objem krve. Přispívá také ke korekci tkáňové hypoxie a hyperkapnie (zvýšené hladiny oxidu uhličitého).
Bikarbonátové ionty jsou velmi důležité pro regulaci pH krve a udržení normální acidobazické rovnováhy. Dechová frekvence ovlivňuje množství oxidu uhličitého v krvi. Slabé nebo pomalé dýchání způsobuje respirační acidózu , zatímco rychlé a nadměrně hluboké dýchání vede k hyperventilaci a rozvoji respirační alkalózy .
Kromě toho je oxid uhličitý důležitý i při regulaci dýchání. Přestože naše tělo potřebuje kyslík pro metabolismus, nízké hladiny kyslíku v krvi nebo tkáních obvykle nestimulují dýchání (nebo spíše stimulační účinek nedostatku kyslíku na dýchání je příliš slabý a „zapíná“ se pozdě, při velmi nízkých hladinách kyslíku v krvi, ve kterém člověk často již ztrácí vědomí). Normálně je dýchání stimulováno zvýšením hladiny oxidu uhličitého v krvi. Dýchací centrum je mnohem citlivější na nárůst oxidu uhličitého než na nedostatek kyslíku. Důsledkem toho může dýchání vysoce řídkého vzduchu (s nízkým parciálním tlakem kyslíku) nebo plynové směsi neobsahující vůbec žádný kyslík (například 100% dusík nebo 100% oxid dusný) rychle vést ke ztrátě vědomí, aniž by způsobil pocit. nedostatku vzduchu (protože hladina oxidu uhličitého v krvi nestoupá, protože nic nebrání jeho vydechování). To je nebezpečné zejména pro piloty vojenských letadel létajících ve velkých výškách (pokud nepřátelská střela zasáhne kokpit a odtlakuje kokpit, piloti mohou rychle ztratit vědomí). Tato vlastnost systému regulace dýchání je také důvodem, proč v letadlech letušky instruují cestující v případě odtlakování kabiny letadla, aby si nejprve sami nasadili kyslíkovou masku, než se pokusí pomoci někomu jinému - tím se pomocník riskuje, že sám rychle ztratí vědomí, a to i bez pocitu do poslední chvíle jakéhokoli nepohodlí a potřeby kyslíku. [129]
Lidské dýchací centrum se snaží udržet parciální tlak oxidu uhličitého v arteriální krvi ne vyšší než 40 mm Hg. Umění. Při vědomé hyperventilaci se obsah oxidu uhličitého v arteriální krvi může snížit na 10-20 mm Hg. Art., přičemž obsah kyslíku v krvi se prakticky nezmění nebo mírně zvýší a sníží se potřeba dalšího nádechu v důsledku snížení stimulačního účinku oxidu uhličitého na činnost dechového centra. To je důvod, proč je po období vědomé hyperventilace snazší zadržet dech na delší dobu než bez předchozí hyperventilace. Taková vědomá hyperventilace následovaná zadržováním dechu může vést ke ztrátě vědomí dříve, než člověk pocítí potřebu se nadechnout. V bezpečném prostředí taková ztráta vědomí nic zvláštního nehrozí (při ztrátě vědomí nad sebou člověk ztratí kontrolu, přestane zadržovat dech a nadechne se, dýchá a s tím i přísun kyslíku do mozku, bude obnoveno a poté bude obnoveno vědomí). V jiných situacích, například před potápěním, však může být nebezpečný (ztráta vědomí a potřeba se nadechnout přijde hluboko a při absenci vědomé kontroly se voda dostane do dýchacích cest, což může vést k topit se). Proto je hyperventilace před potápěním nebezpečná a nedoporučuje se.
Suboxid uhlíkuSuboxid uhličitý nebo oxid uhličitý, C 3 O 2 , může vznikat v malých množstvích jako vedlejší produkt ve všech biochemických procesech, které normálně produkují oxid uhelnatý (CO), zejména když je hem oxidován enzymem hem oxygenáza. Kromě toho může oxid uhličitý v těle vznikat také z kyseliny malonové , jejíž je vnitřním anhydridem. Bylo prokázáno, že oxid uhelnatý v těle může polymerovat do makrocyklických struktur typu (C 3 O 2 ) n (hlavně (C 3 O 2 ) 6 a (C 3 O 2 ) 8 a tyto makrocyklické sloučeniny mají digoxin -podobná aktivita, schopnost inhibovat aktivitu Na + /K + -ATPázy a kalcium dependentní ATPázy a natriuretickou aktivitu a samozřejmě jsou endogenními analogy digoxinu a ouabainu v živočišných buňkách a endogenními regulátory funkce Na + / K + -ATPáza a natriuréza, stejně jako endogenní antihypertenziva. [130] [131] [132] Kromě toho se těmto makrocyklickým sloučeninám suboxidu uhlíku připisuje schopnost chránit buňky před poškozením volnými radikály a oxidačním stresem (což je logické, vzhledem k „podoxidaci“ uhlíku v nich) a roli endogenní protinádorové obrany, zejména při vystavení vysokému stupni oxidačního stresu u fotosenzitivních buněk sítnice. [133]
Kyselina kyanovodíkováBylo prokázáno, že neurony jsou schopny produkovat endogenní kyselinu kyanovodíkovou (kyanovodík, HCN) po aktivaci endogenními nebo exogenními opioidy a že produkce endogenní kyseliny kyanovodíkové neurony zvyšuje aktivitu NMDA receptorů a může tak hrát důležitou roli. při přenosu signálu mezi neurony ( neurotransmise ) . K plnému projevení analgetického účinku endogenních a exogenních opioidů byla navíc nutná tvorba endogenního kyanidu a látky, které snižují tvorbu volného HCN, dokázaly snížit (ale ne zcela eliminovat) analgetický účinek endogenních a exogenních opioidů. . Bylo navrženo, že endogenní kyselina kyanovodíková může být neuromodulátorem. [134]
Je také známo, že stimulace muskarinových acetylcholinových receptorů feochromocytomových buněk v kultuře jimi zvyšuje tvorbu endogenní kyseliny kyanovodíkové, avšak stimulace muskarinových acetylcholinových receptorů CNS u živého potkana vede naopak ke snížení tvorba endogenní kyseliny kyanovodíkové. [135]
Bylo také prokázáno, že kyselina kyanovodíková je vylučována leukocyty v procesu fagocytózy a je schopna zabíjet patogenní mikroorganismy. [134]
Je možné, že vazodilatace způsobená nitroprusidem sodným je spojena nejen s tvorbou oxidu dusnatého (mechanismus společný pro všechny vazodilatátory nitrátové skupiny, jako je nitroglycerin , nitrosorbid), ale také s tvorbou kyanidu. Je možné, že endogenní kyanid a thiokyanát vzniklý při jeho neutralizaci v těle se podílí na regulaci funkcí kardiovaskulárního systému, při zajišťování vazodilatace a jsou jednou z endogenních antihypertenziv. [136]
Vodík Ethylen a ethylenoxidMalá množství endogenního ethylenu se také tvoří v živočišných buňkách, včetně lidí, během peroxidace lipidů. Část endogenního ethylenu je pak oxidována na ethylenoxid , který má schopnost alkylovat DNA a proteiny , včetně hemoglobinu (vytváří specifický adukt s N-terminálním valinem hemoglobinu, N-hydroxyethyl-valinem). [137] Endogenní ethylenoxid může také alkylovat guaninové báze DNA, což vede k vytvoření aduktu 7-(2-hydroxyethyl)-guaninu, a je jedním z důvodů přirozeného rizika endogenní karcinogeneze u všech živých bytostí. [138] Endogenní ethylenoxid je také mutagen. [139] [140] Na druhou stranu existuje hypotéza, že pokud by v těle nedocházelo k tvorbě malých množství endogenního etylenu a potažmo ethylenoxidu, pak by rychlost spontánních mutací, a tedy i rychlost vývoje by byla mnohem nižší.