| Chronická lymfocytární leukémie | |
|---|---|
| Maligní buňky v nátěru periferní krve | |
| MKN-11 | XH15T2 |
| MKN-10 | C 91,1 |
| MKB-10-KM | C91.1 a C91.10 |
| MKN-9 | 204,9 |
| MKB-9-KM | 204,1 [1] [2] |
| ICD-O | 9823/3 |
| OMIM | 151400 , 609630 , 109543 , 612557 , 612559 a 612558 |
| NemociDB | 2641 |
| Medline Plus | 000532 |
| eMedicine | med/370 |
| Pletivo | D015462 |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Chronická lymfocytární leukémie nebo chronická lymfocytární leukémie (CLL) je maligní klonální lymfoproliferativní onemocnění charakterizované akumulací atypických zralých CD5 / CD19 / CD23 - pozitivních B-lymfocytů převážně v krvi, kostní dřeni , lymfatických uzlinách , játrech a slezině . [3] .
Chronická lymfocytární leukémie je jedním z nejčastějších onkohematologických onemocnění [4] . Je to také nejběžnější typ leukémie mezi bělochy . Z neznámých důvodů je mezi populacemi východoasijských zemí vzácný . Debut onemocnění se obvykle vyskytuje ve stáří - medián věku v době diagnózy je 70-72 let. Muži onemocní 1,5-2krát častěji než ženy. Roční incidence je 6,8 případů na 100 tisíc mužů a 3,5 případů na 100 tisíc žen [5] .
Predispozice k onemocnění je dědičná – riziko vzniku chronické lymfocytární leukémie u přímých příbuzných je 8,5krát vyšší než u populace, ale i tak zůstává pod 1 % [6] . Byly popsány rodinné případy s relativně vysokou penetrací. Většině případů CLL, ne-li všem, předchází preleukemický stav (monoklonální lymfocytóza B-buněk), který se vyskytuje u 5–10 % lidí starších 40 let a progreduje do CLL rychlostí asi 1 %. za rok [7] .
Analýza genomu lidí s dědičnou CLL identifikovala jednonukleotidové polymorfismy spojené s tímto stavem. Polymorfismy byly nalezeny na přibližně 30 lokusech , například v IRF4 , ''LEF1'' a BCL2 [5] genech .
Kontakt s agens pomeranč [8] a insekticidy [9] může zvýšit riziko rozvoje CLL.
Etiologická souvislost CLL s ionizujícím zářením , virovými infekcemi, výživou a životním stylem nebyla prokázána [5] .
Zpočátku byla chronická lymfocytární leukémie považována za onkologické onemocnění charakterizované akumulací dlouhověkých, ale velmi vzácně se dělících imunologicky nekompetentních B-lymfocytů [10] . Studie využívající těžkou vodu však ukázaly, že maligní buňky proliferují , a to poměrně rychle – počet nových buněk vytvořených za den je od 0,1 do více než 1 % z celkového počtu klonovaných buněk [11] . Navíc při vysoké míře proliferace je pravděpodobnější agresivní průběh onemocnění.
Buněčné mikroprostředí (niche) hraje důležitou roli v patogenezi chronické lymfocytární leukémie. K proliferaci maligních buněk dochází v mikroanatomických strukturách zvaných proliferativní centra neboli pseudofolikuly. Pseudofolikuly jsou soubory leukemických buněk v kontaktu s pomocnými buňkami (např. stromálními buňkami), které stimulují jejich proliferaci a přežití [12] . Proliferační centra se nacházejí především v lymfatických uzlinách a v menší míře v kostní dřeni [13] .
Maligní buňky mají CD19/CD5/CD23 pozitivní imunofenotyp a nízké hladiny membránových imunoglobulinů . Normální populace B lymfocytů s takovou sadou povrchových markerů nejsou známy, což ztěžuje stanovení, který typ buněk může dát vznik malignímu klonu u CLL. Analýza transkriptomu ukázala, že nádorové buňky, pokud jde o soubor syntetizované mRNA , jsou podobné zralým B buňkám, které prošly aktivací antigenu . Normálně mají tento profil genové exprese paměťové B-buňky a B-buňky marginální zóny lymfatických folikulů , proto se předpokládá, že mohou být prekurzory leukemických buněk [7] .
Na rozdíl od jiných B-buněčných leukémií nebyly pro CLL identifikovány typické chromozomální translokace zahrnující onkogeny . Velké chromozomální přestavby jsou navíc v časných stádiích onemocnění pozorovány jen zřídka, takže je nepravděpodobné, že by byly primární příčinou CLL. S progresí onemocnění však k takovým přestavbám dochází: nejčastěji jde o delece úseků chromozomů 11 , 13 a 17 [3] .
Charakterizována absolutní lymfocytózou v periferní krvi (podle hemogramu ) a kostní dřeni (podle myelogramu ). V časných stádiích je lymfocytóza jediným projevem onemocnění. Pacienti si mohou stěžovat na tzv. "ústavní příznaky" - astenie , nadměrné pocení, spontánní hubnutí.
Charakteristická je generalizovaná lymfadenopatie . Zvětšení nitrohrudních a intraabdominálních lymfatických uzlin se zjišťuje ultrazvukovým nebo rentgenovým vyšetřením, periferní lymfatické uzliny jsou k dispozici pro palpaci. Lymfatické uzliny mohou dosáhnout značné velikosti, tvořit měkké nebo husté konglomeráty. Komprese vnitřních orgánů není typická.
V pozdějších stadiích onemocnění se spojuje hepatomegalie a splenomegalie . Zvětšení sleziny se může projevit pocitem těžkosti nebo nepohodlí v levém hypochondriu, fenoménem časné saturace.
V důsledku akumulace nádorových buněk v kostní dřeni a vytěsnění normální krvetvorby se může v pozdějších stádiích rozvinout anémie , trombocytopenie a vzácně i neutropenie . Pacienti si proto mohou stěžovat na celkovou slabost, závratě, petechie, ekchymózu, spontánní krvácení.
Anémie a trombocytopenie mohou mít také autoimunitní původ .
Onemocnění je charakterizováno těžkou imunosupresí postihující převážně humorální imunitu ( hypogamaglobulinémie ). Kvůli tomu existuje predispozice k infekcím, jako jsou opakující se nachlazení a zápaly plic.
Neobvyklým klinickým projevem onemocnění může být hyperreaktivita na bodnutí hmyzem.
Pro diferenciální diagnostiku chronické lymfocytární leukémie s jinými lymfoproliferativními onemocněními je nutné analyzovat počet B-buněk v periferní krvi, krevní nátěr a provést imunofenotypizaci lymfocytů cirkulujících v krvi. Kromě toho se někdy pro stanovení prognózy (ale ne léčebného režimu) provádí cytogenetická studie , mutační stav lokusu IgV H , množství ZAP-70 nebo CD38 v buňkách CLL, množství CD23, thymidinkinázy a Stanoví se β 2 -mikroglobulin v krevním séru a provede se biopsie nebo aspirát kostní dřeně [14] .
Nezbytným kritériem pro diagnózu chronické lymfocytární leukémie je zvýšení absolutního počtu B-lymfocytů v krvi na nebo více než 5×10 9 /l. Tyto lymfocyty by navíc měly mít charakteristický imunofenotyp: na jejich povrchu by měly být detekovány CD19 , CD5 , CD23 , malá množství CD20 a CD79b a také lehké řetězce imunoglobulinů [15] .
V krevním nátěru jsou nalezeny nádorové buňky, které mají morfologii zralých (malých) lymfocytů: „vyražené“ jádro s kondenzovaným chromatinem bez jadérka , úzký okraj cytoplazmy. Charakteristická je přítomnost tzv. Gumprechtových stínů, což jsou leukemické buňky, které byly zničeny při přípravě stěru. V nátěru mohou být kromě malých lymfocytů přítomny i větší nebo atypické buňky, někdy je výrazná (více než 10 %) příměs omlazených buněk (prolymfocyty a paraimunoblasty), vyžadující diferenciální diagnostiku s prolymfocytární leukémií [14] .
K potvrzení diagnózy je povinná imunofenotypizace lymfocytů průtokovou cytometrií . Vysoce citlivá průtoková cytometrie dokáže detekovat jednu maligní buňku na 10 000 normálních leukocytů [15] . Jako diagnostický materiál se obvykle používá periferní krev. Buňky CLL se vyznačují aberantním imunofenotypem: současná exprese (koexprese) T-buněčného markeru CD5 a B-buněčných markerů CD19 a CD23 [14] . Počet B-buněčných markerů CD20 , CD79b a membránově vázaných imunoglobulinů IgM a IgD je ve srovnání s normálními B-buňkami snížen [3] . Kromě toho je odhalena klonalita . Diagnózu CLL lze stanovit i na základě imunohistochemického vyšetření bioptického vzorku lymfatické uzliny nebo sleziny.
Podezření na chronickou lymfocytární leukémii je také při zjištění zvýšení absolutního počtu klonálních B-lymfocytů odpovídajícího imunofenotypu u jinak zdravých lidí, i když je celkový počet v periferní krvi nižší než 5000/mikrolitr. Pokud tento rys není doprovázen lymfadenopatií nebo organomegalií, cytopeniemi nebo jinými známkami onemocnění, je stav diagnostikován jako monoklonální B-lymfocytóza [14] . Podle studie provedené na 1520 účastnících ve věku 62 až 80 let s normálním krevním obrazem se monoklonální B-lymfocytóza s imunofenotypem CLL vyskytuje u 5 % lidí v této věkové skupině. Taková lymfocytóza může progredovat do CLL rychlostí asi 1 % ročně [15] .
Cytogenetická studie se provádí standardní karyotypizací nebo FISH . Cílem studie je identifikovat chromozomální mutace , z nichž některé mají prognostický význam. Vzhledem k možnosti klonální evoluce by se studie měla opakovat před každou linií terapie a v případě refrakternosti.
Standardní karyotypizace je možná pouze pro buňky v metafázi buněčného cyklu . Protože maligní buňky u CLL mají nízkou mitotickou aktivitu, je nutné použití mitogenů k získání počtu metafází nezbytných pro analýzu . Ale i v tomto případě lze chromozomální mutace detekovat pouze ve 40–50 % případů [16] .
Interphase FISH u chronické lymfocytární leukémie nevyžaduje použití mitogenů a je citlivější. Analýza využívá lokusově specifické sondy k detekci nejběžnějších chromozomálních přestaveb (obvykle delece ). Tato metoda umožňuje detekci chromozomálních mutací ve více než 80 % případů chronické lymfocytární leukémie [16] .
Každý jednotlivý pacient může mít jednu, dvě nebo více standardních mutací. Studie provedená na 325 pacientech s chronickou lymfocytární leukémií umožnila stanovit hierarchii karyopitů podle jejich prediktivní schopnosti: del17p, del11q, trizomie 12, normální karyotyp a del13q. Pokud je u pacienta nalezena více než jedna mutace, pak se predikce provede na té, která je v tomto seznamu výše [16] .
Chromozomální přestavby jsou spojeny s určitými klinickými charakteristikami onemocnění [16] :
Rutinní fyzikální vyšetření poskytuje dostatečný vhled do klinické dynamiky, protože onemocnění je systémové. Provádění ultrazvuku a počítačové tomografie k posouzení objemu vnitřních lymfatických uzlin není povinné mimo klinické studie.
Test na hemolytickou anémii vzhledem k vysokému výskytu autoimunitních komplikací u CLL je nezbytný i při absenci jejích zjevných klinických projevů. Doporučuje se provést přímý Coombsův test , spočítat počet retikulocytů a stanovit hladinu frakcí bilirubinu .
Pro stanovení diagnózy není obvykle vyžadována biopsie kostní dřeně . Bioptická analýza může pomoci předpovědět rychlost progrese onemocnění, ale nedávná pozorování naznačují, že lepší výsledky mohou poskytnout jiné prognostické markery. K určení příčin cytopenie ( specifické poškození kostní dřeně nebo autoimunitní komplikace) však může být zapotřebí analýza aspirátu kostní dřeně nebo punktátu vyšetřením myelogramu [14] .
Některé další testy se používají k predikci rychlosti progrese onemocnění, ale neovlivňují volbu léčebného režimu. Tyto testy zahrnují stanovení přítomnosti somatických mutací ve variabilní oblasti genů těžkého řetězce imunoglobulinu (IgVH ) a stanovení počtu CD38 a ZAP-70 v buňkách postižených chronickou lymfocytární leukémií. IgV H bez mutací indikují agresivnější onemocnění a méně příznivou prognózu [17] [18] [19] . Exprese CD38 a ZAP-70 koreluje s absencí mutací v IgV H a špatnou prognózou. Zatím však není zcela jasné, zda jsou tyto molekuly nezávislými prognostickými faktory [14] . O agresivitě onemocnění svědčí také zvýšené množství thymidinkinázy [20] , CD23 [21] a β2-mikroglobulinu [22] v krevním séru.
Používají se stagingové systémy navržené K. Rai [23] a J. Binetem [24] . Původní systém Rai byl upraven tak, aby se počet identifikovaných rizikových skupin snížil z 5 na 3 [14] . Oba systémy se spoléhají na data fyzikálního vyšetření a standardní laboratorní testy a snadno se používají. Odrážejí přirozený průběh onemocnění – postupné hromadění nádorové hmoty. Staging umožňuje předpovědi o přežití: prognóza pacientů v pokročilých stadiích může být horší než u dřívějších. Tyto systémy však neumožňují predikovat individuální riziko progrese onemocnění a přežití v časných stádiích (stádia 0-II podle Raie, A podle Bineta) [16] . Z tohoto důvodu se široce používají další prognostické markery, jako jsou cytogenetické charakteristiky maligních klonů, mutační stav lokusu IgV H a počet ZAP-70 nebo CD38 .
|
| |||||||||||||||||||||||
Chronická lymfocytární leukémie je prakticky neléčitelné pomalu progredující (indolentní) onemocnění.
Léčba nezačíná ihned po potvrzení diagnózy. Nemoc může zůstat stabilní po celá léta, někdy po celý život pacienta. Často se vyskytuje zvlněný průběh s obdobími nárůstu a snížení objemu nádoru. Rozhodnutí o nutnosti zahájit terapii bývá většinou po období více či méně dlouhodobého pozorování.
Indikace pro zahájení léčby jsou formulovány v moderních doporučeních. Odrážejí obraz aktivní progrese onemocnění vedoucí ke zhoršení zdravotního stavu pacienta a/nebo kvality jeho života.
Vzhledem k systémové povaze onemocnění se radioterapie u chronické lymfocytární leukémie nepoužívá. Standardem terapie jsou chemoterapeutické režimy se zahrnutím nukleotidových analogů, alkylačních léků a monoklonálních protilátek.
Jedním z nejúčinnějších režimů je FCR ( fludarabin, cyklofosfamid, rituximab ) . Umožňuje dosáhnout úplné remise asi u 85 % pacientů s nízkým rizikem. Tento režim má však vedlejší účinky, které brání jeho použití u starších pacientů. Kromě toho je režim neúčinný u vysoce rizikových pacientů (například u pacientů s delecí 17p) [25] .
| Režim FCR | |
|---|---|
| fludarabin | 25 mg/ m2 i.v. nebo 40 mg/ m2 p.o. 1-3 dny |
| cyklofosfamid | 250 mg/m2 IV ve dnech 1-3 |
| Rituximab | 375 mg/m 2 (1 kúra) nebo 500 mg/m 2 (2-6 kúr) 1 nebo 0 dní |
Aktivně se zkoumá možnost použití alkylačního léku bendamustin v terapii .
Rezistence na cytostatika je zpravidla způsobena porušením mechanismů iniciace apoptózy v reakci na poškození DNA v nádorových buňkách. Nejtypičtější mutace v genu TP53 vedou k jeho inaktivaci. Buňky s inaktivovaným p53 neodumírají v důsledku akumulace poškození genomu. Navíc mutace indukované cytostatiky mohou takovým buňkám poskytnout další výhody aktivací onkogenů nebo inaktivací antionkogenů . Mutageneze vyvolaná cytostatiky tedy může být motorem klonální evoluce.
U rezistentních pacientů se v současnosti používají vysoké dávky glukokortikosteroidů, alemtuzumab (monoklonální protilátka anti-CD52 [26] ), režimy s jeho obsahem a alogenní transplantace kostní dřeně .
Intenzivní chemoterapie a transplantace kostní dřeně u starších osob mohou být brzděny špatným fyzickým stavem a přítomností závažných komorbidit. U této skupiny pacientů se často používá chlorambucil nebo kombinace na něm založené.
Nové léky ( lenalidomid , BGB-3111, acalabrutinib , duvelisib , umbralisib ) a na nich založené kombinované režimy procházejí v současné době závěrečnou fází klinických studií.
Existuje také značný počet nových experimentálních přístupů k léčbě chronické lymfocytární leukémie, jejichž účinnost a bezpečnost nebyla plně prokázána.
V posledních letech se ukázala vysoká účinnost inhibitorů Btk tyrosinkináz [27] [28] ( ibrutinib , acalabrutinib aj.) a PI3Kdelta ( idelalisib aj.), jakož i vysoce selektivního inhibitoru Bcl-2 ( venetoclax ). bylo ukázáno. V roce 2014 FDA (US Food and Drug Administration) schválila použití ibrutinibu u pacientů s CLL, kteří předtím absolvovali alespoň jeden léčebný cyklus [29] . Tyto cílené léky jsou vysoce účinné i u pacientů se špatnou prognózou (del17p) a mají relativně nízkou toxicitu. Jejich nevýhodou je zároveň extrémně vysoká cena.
Monoklonální protilátky : ofatumumab , obinutuzumab , moxetumomab pasudotox .
Z hlediska klinických projevů je chronická lymfocytární leukémie spíše heterogenní onemocnění: onemocnění může probíhat dlouhodobě bez progrese nebo naopak velmi agresivně [7] . Asi ve 30 % případů nemoc postupuje pomalu, takže smrt nastává z příčiny, která s nemocí nesouvisí. V 15 % případů dojde k úmrtí na onemocnění a/nebo k nežádoucím účinkům léčby do 2–3 let od data diagnózy. V ostatních případech onemocnění pomalu progreduje během 5–10 let, poté nastává terminální stadium onemocnění, po kterém následuje smrt [30] . U pacientů s nízkým rizikem je medián přežití od stanovení diagnózy 8–10 let. Je známo několik faktorů, které předpovídají výsledky léčby a očekávanou délku života, včetně:
Nádorová transformace, při které buňky klonu získávají nové vlastnosti, díky nimž jsou podobné difuznímu velkobuněčnému lymfomu , se nazývá Richterův syndrom. Prognóza v přítomnosti transformace je extrémně nepříznivá.
| Krev | |
|---|---|
| krvetvorba | |
| Komponenty | |
| Biochemie | |
| Nemoci | |
| Viz také: Hematologie , Onkohematologie | |