Antipsychotické extrapyramidové poruchy jsou komplexem neurologických komplikací projevujících se motorickými poruchami spojenými s užíváním neuroleptik (antipsychotik). Termín "léčivé extrapyramidové poruchy" také zahrnuje poruchy způsobené užíváním jiných léků, které mění dopaminergní aktivitu: například antidepresiva , antiarytmika , cholinomimetika [1] , lithium [2] , antiparkinsonika, antikonvulziva [3] .
Antipsychotika mohou způsobit téměř celé spektrum extrapyramidových poruch : parkinsonismus , dystonie , tremor , chorea , atetóza , akatizie , tiky , myoklonus , stereotypy [4] . V souladu s americkou klasifikací DSM-IV lze všechny extrapyramidové poruchy hybnosti spojené s užíváním antipsychotik rozdělit na parkinsonismus, akutní dystonii, akutní akatizii a tardivní dyskinezi [5] . Mezi extrapyramidové poruchy patří také neuroleptický maligní syndrom [5] [6] .
Extrapyramidové poruchy jsou zpravidla doprovázeny určitými psychickými poruchami v kombinaci s nimi, jak upozorňují J. Dele a P. Deniker v roce 1961 [7] .
Antipsychotické extrapyramidové poruchy se obvykle dělí do dvou velkých skupin: časné a pozdní. Časné se objevují během prvních dnů nebo týdnů po začátku užívání antipsychotika nebo na pozadí zvýšení jeho dávky, obvykle ustoupí brzy po vysazení léku nebo když je pacient převeden na atypické antipsychotikum. Pozdní vznikají v důsledku dlouhodobého (během několika měsíců až několika let) užívání antipsychotika, někdy krátce po jeho vysazení, jsou perzistující až ireverzibilní [6] . Rozvoj časných extrapyramidových poruch je rizikovým faktorem pro pozdější rozvoj pozdních extrapyramidových poruch ( tardivní dyskineze ) [8] .
Extrapyramidové poruchy snižují kvalitu života pacientů, jejich pracovní a sociální aktivitu a vedou ke kognitivním poruchám [9] [10] [11] . Komplikují průběh základního onemocnění, zvyšují závažnost negativních, kognitivních a afektivních poruch a vedou k další sociální stigmatizaci pacientů [12] . V některých případech mohou být psychopatologické projevy (vysoká úzkost, negativní symptomy a kognitivní poruchy), obvykle interpretované jako symptomy schizofrenie , způsobeny extrapyramidovými symptomy při užívání neuroleptik (např. akatizie) [13] . Neurologické projevy extrapyramidových poruch mohou být doprovázeny i takovými projevy, jako je deprese , agitovanost s podrážděností, nedbalost, perseverace v myšlení, fenomény „ hysterizace “ psychiky atd. [14]
Patogeneze extrapyramidových poruch není zcela jasná, ale farmakologické vlastnosti antipsychotik naznačují, že tyto poruchy jsou založeny na blokádě dopaminových receptorů , kompenzačním zvýšení syntézy a uvolňování dopaminu (stejně jako zvýšení uvolňování dopaminu v důsledku blokády presynaptických D2 receptorů ) a zvýšení uvolňování glutamátu v důsledku blokády dopaminových receptorů , které regulují aktivitu glutamátergních kortikostriatálních zakončení, excitotoxického účinku glutamátu na GABAergní neurony a nadměrné aktivity glutamátergních subtalamických neuronů . V důsledku nadměrné aktivity glutamátu vzniká nerovnováha v systému neurotransmiterů , aktivují se procesy oxidačního stresu , který je jedním z hlavních faktorů přispívajících k poškození neuronů bazálních ganglií . Antipsychotika jsou díky své lipofilitě schopna integrovat se do buněčných membrán a narušit energetický metabolismus neuronů [6] .
Rozvoj parkinsonismu je také spojen s nepřímým vlivem na muskarinové cholinergní receptory. Anticholinergní a dopamin-blokující účinky neuroleptik jsou obvykle reciproční [pozn. 1] : v nigrostriální oblasti 2 receptory inhibují uvolňování acetylcholinu , s blokádou více než 70 % D 2 receptorů dochází k nadměrné aktivaci cholinergního systému [15] .
Pro výskyt extrapyramidových poruch je nutná hladina vazby D 2 receptorů od 75 % a výše [16] . Riziko extrapyramidových poruch existuje ve větší či menší míře u všech antipsychotik, i když některé z extrapyramidových poruch (např. tardivní dyskineze) se vyskytují častěji u typických neuroleptik. Na druhé straně se zdá , že akatizie a neuroleptický maligní syndrom se vyskytují se stejnou frekvencí během terapie jak typickými antipsychotiky, tak atypickými : risperidonem (Rispolept), olanzapinem (Zyprexa), quetiapinem (Seroquel), aripiprazolem (Abilify) atd. [17 ]
Relativně menší vedlejší extrapyramidový účinek je zpravidla pozorován u antipsychotik s významnou anticholinergní aktivitou; Bylo zjištěno, že schopnost typických antipsychotik způsobovat extrapyramidové poruchy se zvyšuje s určitým vzorem od alifatických k piperazinovým derivátům fenothiazinu a k butyrofenonům [4] , tedy od antipsychotik s výraznou anticholinergní aktivitou k antipsychotikům, která silně blokují dopaminové receptory a slabě blokují acetylcholinové receptory.
Při léčbě extrapyramidových symptomů se často používají korektory , ale jejich použití je vhodné pouze u akutních poruch a přínos dlouhodobé léčby těmito léky je sporný, protože způsobují další vedlejší účinky z nervového systému [18] . Například anticholinergika ve standardních klinických dávkách mohou zhoršit kognitivní funkce pacientů a také vést ke snížení antipsychotického účinku antipsychotik [6] [19] ; navíc jejich užívání může vést k jejich zneužívání díky anxiolytickým (anti-úzkostným) vlastnostem a schopnosti vyvolávat euforii [6] . Podle některých výzkumníků vyvolávají anticholinergika rozvoj tardivní dyskineze [6] . Jmenování anticholinergik současně s jmenováním neuroleptik pro prevenci extrapyramidových poruch je absolutně nepřijatelné; měly by být předepisovány pouze podle indikací – k léčbě již vzniklých neuroleptických extrapyramidových poruch [19] [20] .
Extrapyramidové poruchy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly antipsychotika během třetího trimestru těhotenství [21] .
Parkinsonismus se vyskytuje v 15–60 % případů při užívání antipsychotik [22] , a to v důsledku poklesu dopaminu v nigrostriatální dráze [23] a souvisejícího zvýšení glutamátu a acetylcholinu [6] .
Tento syndrom se objevuje zpravidla v prvních dnech či týdnech léčby a nejčastěji se vyskytuje u starších osob, u žen, u osob, které mají příbuzné s Parkinsonovou nemocí , v případech, kdy byly poruchy hybnosti pozorovány dříve [1] a/ nebo u pacientů užívajících vysoce účinná antipsychotika. Kromě toho existuje vysoké riziko parkinsonismu u pacientů trpících kognitivní poruchou [24] . Mezi rizikové faktory patří také přítomnost diabetes mellitus , přítomnost organického poškození mozku v pozadí, traumatické poranění mozku v anamnéze , kouření [11] , přítomnost infekce HIV [25] . Zvláště často se parkinsonismus vyvolaný léky rozvine během terapie typickými antipsychotiky, především těmi, která mají slabou afinitu k serotoninovým a cholinergním receptorům ( haloperidol , fluorofenazin , triftazin atd.) [11] . Při použití atypických antipsychotik se snižuje pravděpodobnost rozvoje parkinsonismu, ale atypická antipsychotika, jako je risperidon , olanzapin , ziprasidon , aripiprazol , jej stále mohou způsobit. Atypická antipsychotika kvetiapin a klozapin jsou spojena s nejnižším rizikem rozvoje parkinsonismu , a lze je proto použít k léčbě psychóz u pacientů, kteří již parkinsonismem trpí [25] .
Mezi příznaky patří bradykineze [26] (pomalé tempo pohybu, potíže s počátečními pohyby, potíže s otáčením [26] , ztráta přátelských pohybů [pozn. 2] , zhoršené jemné pohyby rukou, mikrofotografie [pozn. 3] [25] ), svalová ztuhlost ( ztuhlost , svalové napětí), symptom ozubeného kola (diskontinuita, krokové pohyby), třes končetin, maskovitý obličej, slinění [26] . Pokud tyto příznaky dosáhnou výrazného stupně, může se vyvinout akineze nerozeznatelná od katatonie [26] . V těžkých případech se může objevit i mutismus a dysfagie [27] .
Vlastnosti neuroleptického parkinsonismu, které jej odlišují od parkinsonismu jiného původu: subakutní vývoj, symetrie projevů, kombinace s dyskinezemi vyvolanými léky (dystonie nebo akatizie), endokrinní poruchy (zvýšené hladiny prolaktinu ), neprogresivní průběh [26] , mírný ( ve většině případů) závažnost posturální nestability [pozn. 4] a nepřítomnost hrubých posturálních poruch [11] . Typický klidový třes („pill-rolling“) charakteristický pro Parkinsonovu chorobu je u neuroleptického parkinsonismu vzácný, ale obecný generalizovaný třes je běžný, vyskytuje se jak v klidu, tak během pohybu [27] , zahrnující končetiny, dolní čelist, rty, jazyk [ 27] 6] . Někdy se vyskytuje třes zahrnující pouze periorální oblast (periorální část obličeje) a připomínající žvýkací pohyby u králíka („syndrom králíka“) [25] .
Syndrom parkinsonismu se zpravidla projevuje i v mentální sféře: charakteristické jsou tzv. jevy. mentální parkinsonismus neboli „zombie syndrom“, který zahrnuje emocionální (emocionální lhostejnost, anhedonie , nedostatek potěšení z činností), kognitivní (opožděné myšlení, potíže se soustředěním, pocit „prázdna v hlavě“) a sociální (ztráta iniciativy, pokles energie , ztráta sociálních vazeb) parkinsonismus. V některých případech jsou sekundární negativní symptomy ( aboulie , anhedonie, oploštění afektu , emoční izolace, chudoba řeči), které jsou vedlejším účinkem psychofarmakoterapie, obtížně odlišitelné od primárních negativních symptomů charakteristických pro poruchy schizofrenního spektra ; navíc psychoemoční projevy drogově indukovaného parkinsonismu nejsou vždy doprovázeny nápadnými neurologickými poruchami [28] [29] .
Je nutné vysadit lék, který způsobil rozvoj parkinsonismu [11] [27] , snížit dávku nebo jej nahradit mírnějším antipsychotikem, méně často vyvolávajícím extrapyramidové poruchy [11] [27] [28] . Paralelně je na dobu minimálně 2–3 měsíců předepisováno antiparkinsonikum ze skupiny anticholinergik [26] [27] : trihexyfenidyl (parcopan, cyklodol), případně biperiden(akineton), nebo benztropin (cogentin) [26] . Jiní autoři považují za žádoucí předepisovat amantadin , který není méně účinný a méně pravděpodobně způsobí závažné nežádoucí účinky [11] . Během několika měsíců se u významné části pacientů vyvine tolerance k extrapyramidovému účinku antipsychotika, takže lze zkusit antiparkinsoniku postupně vysadit; pokud se příznaky parkinsonismu po vysazení léku znovu objeví, je třeba v něm dlouhodobě pokračovat [26] [27] . Některé zdroje také zmiňují vhodnost předepisování vitaminu B6 [6] .
S vysazením antipsychotika nebo snížením jeho dávky projevy parkinsonismu obvykle během několika týdnů ustoupí, u některých pacientů je však zaznamenán pomalejší ústup poruch hybnosti nebo jejich stacionárního průběhu [11] . Někteří ruští autoři s protrahovaným průběhem extrapyramidových příznaků u pacientů s reziduální mozkovou organickou insuficiencí [ pozn . dávka užívaných neuroleptik nebo předepisování léků s minimální extrapyramidovou aktivitou; dále se doporučuje provádět mimotělní metody detoxikace – plazmaferézu a hemosorpci [5] .
Akutní dystonie (časná dyskineze) je nejčasnější extrapyramidovou komplikací antipsychotické terapie [6] , která se obvykle objevuje na samém začátku léčby, v prvních dnech [6] [28] [30] , projevuje se mimovolními pohyby ve formě spastických kontrakcí jednotlivých svalových skupin v celém těle [31] . Vyznačuje se pomalými (tonickými, tedy spojenými s prodlouženým svalovým napětím) nebo opakovanými rychlými klonicko-tonickými [pozn. 6] pohyby, které způsobují rotaci, flexi nebo extenzi trupu a končetin s tvorbou patologických postojů [6] .
Rizikovými faktory pro rozvoj akutní dystonie jsou nízký věk (do 30 let), mužské pohlaví, akutní dystonie v anamnéze , organické poškození mozku, hypokalcémie , alkoholismus [6] [26] , hypotyreóza a hypoparatyreóza [31] , užívání kokainu [32 ] . Akutní dystonie se může vyvinout během prvních 5 dnů po nasazení antipsychotika nebo zvýšení jeho dávky [6] . Většina případů se vyvine během prvních 48 hodin („48hodinový syndrom“) [33] . Někdy se dystonie objevuje v souvislosti se zrušením anticholinergního korektoru nebo přechodem z perorálního podávání antipsychotika na parenterální . Depotní přípravky [poznámka 7] podávané intramuskulárně tuto komplikaci způsobují mnohem pravděpodobněji než perorální přípravky [6] ; vysoké dávky jsou rovněž rizikovým faktorem [28] . Typická neuroleptika s vysokou afinitou k dopaminovým receptorům způsobují akutní dystonii zvláště často [28] (u mladých, fyzicky zdravých jedinců, zejména mladých mužů, se tento nežádoucí účinek může objevit i po jednorázové dávce těchto léků [34] ), mnohem méně často způsobují jeho typická antipsychotika s nízkou afinitou k dopaminovým receptorům a velmi vzácně atypická antipsychotika [28] .
Klinický obraz akutní dystonie je charakterizován náhlým nástupem s rozvojem dystonických spasmů svalů hlavy a krku. Neočekávaně trismus nebo nucené otevírání úst, protruze jazyka, prudké grimasy, torticollis s otáčením nebo házením hlavy dozadu, stridor (hvízdavé hlučné dýchání) [6] . Možný faryngospasmus (konvulzivní kontrakce svalů hltanu) [33] , laryngospasmus [28] , akutní obstrukce dýchacích cest [35] . Řada pacientů má okulogerické krize , které se projevují násilným přátelským abdukcí očních bulbů , trvající od několika minut do několika hodin. Někteří pacienti mají blefarospasmus nebo dilatované palpebrální štěrbiny (fenomén pop-eye). Při postižení svalů trupu se může vyvinout opistotonus , bederní hyperlordóza [pozn. 8] , skolióza [6] . V některých případech je pozorován syndrom šikmé věže v Pise [6] - flexe těla na jednu stranu s axiální rotací těla [36] . Končetiny jsou postiženy zřídka [37] .
Motorické poruchy mohou být lokální a vyskytují se v typických oblastech, postihující izolovanou skupinu svalů, nebo generalizované, doprovázené celkovou motorickou excitací s afekty strachu, úzkosti, zúžením vědomí a vegetativními poruchami (nadměrné pocení, hypersalivace , slzení, vazomotorické reakce, atd.) [26] .
Dystonické křeče vypadají odpudivě a jsou extrémně obtížně tolerovatelné [28] . Jsou často bolestivé [38] . Některé z nich (např. laryngospasmus – dystonie svalů hrtanu ) jsou život ohrožující [28] . Svalové křeče jsou někdy tak výrazné, že mohou způsobit vykloubení kloubů [39] , jsou možné komplikace jako zlomené zuby, těžká poranění jazyka [40] .
Západní autoři doporučují u akutní dystonie použití anticholinergik, jako je benztropin [34] [39] , procyklidin[41] (podobné léky na ruském trhu jsou cyklodol a akineton[39] ), jehož intravenózní nebo intramuskulární podání vede k prudkému zlepšení [34] [39] . Zvláště účinné je parenterální podání akinetonu [39] . Kromě těchto látek lze perorálně podávat procyklidin, benztropin, benzohexol (analogický k cyklodolu) nebo orfenadrin .[41] . Pokud se dystonie po dvou injekcích nezlepšílze také vyzkoušet benzodiazepin (např. lorazepam ). Pokud se dystonie při probíhající antipsychotické léčbě opakuje, měla by být po dobu 2 týdnů podávána fixní dávka anticholinergika [39] .
Ruští autoři doporučují pro akutní dystonii použít následující možnosti:
V některých ruských a západních zdrojích se v těžkých případech doporučuje podávat nitrožilně antihistaminika ( difenhydramin ), kofein-benzoát sodný [16] [26] [37] , benzodiazepiny (diazepam, lorazepam ) [38] nebo barbituráty [16] .
Dystonie spojená s náhlým vysazením antipsychotika vyžaduje jeho opětovné jmenování, dokud hyperkineze neklesne nebo úplně nevymizí, poté se dávka léku postupně snižuje [26] .
Akatizie je jedním z nejčastějších a znepokojujících vedlejších účinků antipsychotické terapie [43] , což je stav charakterizovaný ohromnou potřebou pohybu a změny držení těla, aby se snížily pocity vnitřního neklidu a nepohodlí [4] .
Přidělte akutní a pozdní akatizii. Akutní akatizie se vyskytuje u 3–50 % pacientů během prvního týdne po zahájení podávání antipsychotika nebo po zvýšení jeho dávky, závisí na dávce léku a postupně ustupuje při zrušení nebo snížení dávky antipsychotika. Tardivní akatizie se rozvine u 25–30 % pacientů užívajících antipsychotika po minimálně třech měsících léčby lékem ve stabilní dávce (v průměru jeden rok po zahájení terapie); někdy se projevuje na pozadí snížení dávky antipsychotika nebo dokonce jeho vysazení a klesá ihned po obnovení antipsychotické terapie nebo zvýšení dávky léku [6] . Pozdní akatizie přetrvává dlouhou dobu – měsíce či roky, někdy i doživotně – i po vysazení antipsychotika, které ji způsobilo, a pokud po vysazení časem klesá, pak zpravidla pomalu [44] .
Akatizie se vyvíjí převážně u pacientů užívajících typická antipsychotika s vysokou afinitou k dopaminovým receptorům; rizikovými faktory jsou také vysoké dávky, rychlé zvyšování dávkování [43] , dlouhodobě působící antipsychotika [38] . Atypická antipsychotika mohou také způsobit akatizii ( risperidon , ziprasidon a aripiprazol jsou nejvyšší riziko, olanzapin je střední a quetiapin [43] a iloperidon [44] se zdají být nejnižší ). Pacienti s afektivními poruchami (především bipolární depresí ) [43] a také úzkostnými poruchami [44] jsou vystaveni zvýšenému riziku rozvoje tohoto nežádoucího účinku [43] [44] . Mezi rizikové faktory dále patří ženské pohlaví, střední věk [27] (podle jiných zdrojů starší a senilní věk nebo naopak dětství a dospívání [44] ), nedostatek železa [45] [46] , nedostatek hořčíku , těhotenství a přítomnost onkologických onemocnění [44] , přítomnost organických mozkových lézí, konzumace alkoholu [47] .
Akatizie je subjektivně prožívána jako intenzivní nepříjemný pocit neklidu, potřeby pohybu, který je výrazný zejména na dolních končetinách [39] . Pacienti se vrtí, přecházejí z nohy na nohu, musí neustále chodit, aby zmírnili úzkost, a nemohou několik minut sedět nebo stát [5] .
Klinický obraz akatizie zahrnuje senzorické a motorické komponenty. Smyslová složka zahrnuje nepříjemné vnitřní vjemy – pacienti si uvědomují, že je tyto vjemy vybízejí k neustálému pohybu, ale často je pro ně obtížné je konkrétně popsat. Tyto pocity mohou být obecné [6] (úzkost, vnitřní napětí, podrážděnost [6] , strach, neschopnost se uvolnit, nespavost , pocit „chcete vyskočit z kůže“ [44] ) nebo somatické (těžkost nebo dysestézie [ poznámka 9 ] v nohách [6] , „brnění v nohách“, „kroucení“ nebo „kroucení“ kloubů nebo svalů, neurčité „pálení“ nebo „svědění“ v nohách [44] ). Pocity charakteristické pro senzorickou složku akatizie je často velmi obtížné formalizovat a adekvátně popsat, vyjádřit slovy, a z tohoto důvodu jsou stížnosti pacientů často vágní, nespecifické a pro lékaře nesrozumitelné [44] . Motorickou složku akatizie představují pohyby stereotypního charakteru: pacienti se mohou např. vrtět na židli, neustále měnit polohu, houpat trupem, křížit nohy, kroutit a klepat chodidly, klepat prsty, dotýkat se jich , drbat se na hlavě, hladit po tváři, rozepínat a zapínat knoflíky. Ve stoje pacienti často přecházejí z nohy na nohu nebo pochodují na místě [6] . Vleže v posteli mohou často hýbat nohama, vrtět se, otáčet se a převalovat se v posteli, ohýbat a ohýbat nohy [44] .
Při mírné akatizii mohou být stereotypní, monotónní pohyby navenek jemné nebo nepřítomné, pohyby se mohou zdát smysluplné. Nepříliš výrazná akatizie se vyznačuje především stereotypními nesmyslnými pohyby nohou; u těžké akatizie se tendence k převážně postižení dolních končetin stává méně nápadnou a těžká akatizie může postihnout téměř celé tělo. Výsledkem je, že pacient s těžkou akatizií se může neustále kroutit a otáčet, svíjet, kývat nebo kolébat dopředu a dozadu nebo ze strany na stranu celým trupem a dokonce celým tělem, někdy zaujímá podivné polohy, někdy se dokonce uchýlí k dovádění, skákání , běhání nebo náhlé vyskočení z postele nebo židle, „vystupování“ z páření ve snaze dosáhnout úlevy (to může být mylně vnímáno jako „pošetilé hebefrenní nebo katatonické vzrušení“) [44] .
Subjektivní složku akatizie lze pozorovat i odděleně od objektivních motorických projevů (v jejich nepřítomnosti), zejména u lehké akatizie. V mnoha případech, zejména u lehké akatizie, je pacient schopen zcela nebo částečně snahou vůle potlačit své vnější motorické projevy, skrývat je nebo aktivně zastírat ( např. v obavě, že tento stav bude psychiatrem mylně interpretován jako „excitace“ nebo jako „zhoršení psychózy“ a v důsledku toho se pacientovi zvýší dávka antipsychotika) [44] .
Akatizie je často hlavním důvodem, proč pacient nedodržuje medikamentózní terapii a odmítá terapii. Neustálé nepohodlí může u pacienta zvýšit pocit beznaděje a je jednou z příčin sebevražedných myšlenek [39] . I mírná akatizie je pro pacienta krajně nepříjemná, často způsobuje odmítání léčby a v pokročilých případech může být příčinou deprese [28] . Existují důkazy, že akatizie může zhoršit již existující psychopatologické symptomy pacienta, vést k sebevraždě a násilným činům [28] [48] . Akatizie je schopna zvýšit projevy psychózy, zejména agitovanost, úzkost, dezorganizaci myšlení a chování, halucinační a bludné jevy, afektivní symptomy ( depresivní či manické ) [44] .
Přítomnost a závažnost akatizie lze objektivně měřit pomocí Burnsovy škály akatizie.[49] [50] [51] .
Úzkost a vnitřní napětí, charakteristické pro akatizii, lze zaměnit za projev psychózy nebo depresivního stavu [52] . Akatizie není často rozpoznána nebo chybně diagnostikována, což vede ke zvýšení dávky užívaného neuroleptika, což zhoršuje symptomy akatizie, nebo k chybnému užívání anxiolytických (anti-úzkostných) léků, které tyto symptomy maskují [53] . Neklid, který je vlastní akatizii, může být také mylně diagnostikován jako dyskineze nebo nějaká jiná neurologická porucha, jako je syndrom neklidných nohou a parestetická meralgie [pozn. 10] [52] .
Objeví-li se akatizie (akutní nebo pozdní), je třeba vysadit lék, který ji způsobil, nebo snížit dávku, případně lék nahradit jiným antipsychotikem, které vzácně způsobuje extrapyramidové poruchy [38] .
Při léčbě akutní akatizie existují dvě hlavní strategie: tradiční přístup spočívá ve snížení dávky užívaného antipsychotika nebo převedení pacienta na nízkoúčinné nebo atypické antipsychotikum [52] ; další strategií je použití určitých léků, které jsou účinné při akatizii. Nejpoužívanější z nich jsou betablokátory , anticholinergika, klonidin , benzodiazepiny [54] .
Ačkoli se anticholinergika prokázala jako účinná u neuroleptického parkinsonismu a dystonie, jejich klinická užitečnost u akatizie zůstává neprokázaná [43] ; mohou být preferovány v případech, kdy pacienti mají symptomy akatizie i parkinsonismu [55] . Lipofilní betablokátory, jako je propranolol , patří mezi nejúčinnější látky v léčbě akatizie [55] . Benzodiazepiny se také zdají být poněkud účinné, pravděpodobně kvůli jejich nespecifickým anti-úzkostným a sedativním vlastnostem [43] [55] . Antihistaminika [31] , valproáty [56] [57] , pregabalin , gabapentin , karbamazepin , baklofen , α 1 -blokátory, dopaminergní léky [44] , blokátory 5-HT 2 receptorů (zejména cyproheptadinritanserin _, antidepresiva mianserin [38] a v nízkých dávkách mirtazapin [43 ] .
Tyto léky jsou především léky první volby v léčbě akatizie. Existuje jen velmi málo údajů RCT pro léčbu akatizie „mimo první linii“ [44] , nicméně pokud jsou výše uvedené léky v konkrétním případě neúčinné nebo nedostatečně účinné, lze použít amantadin , buspiron , amitriptylin [54] , vitamin B6 používané [58] , antioxidanty (vitamíny E a C ), omega-3 mastné kyseliny , tizanidin , memantin , testosteron , pregnenolon , dehydroepiandrosteron , estrogenová substituční terapie u žen po menopauze [44] ; kodein a další opioidy [38] .
Léky volby u tardivní akatizie jsou sympatolytika ( reserpin , tetrabenazin ), účinné jsou i opioidy. Při nedostatku železa je nutná jeho kompenzace. U rezistentních případů je někdy účinná elektrokonvulzivní terapie [38] .
Jedna z nejzávažnějších komplikací neuroleptické terapie, projevující se mimovolními pohyby jazyka, čelisti, trupu, končetin [5] , atd. (v užším smyslu tohoto pojmu - mimovolní pohyby jazyka, rtů, obličejových svalů [59 ] : tzv. choreiformní hyperkineze ) a vznikající především při dlouhodobém užívání antipsychotik [27] . Léčba tardivní dyskineze je obtížná, proto je třeba věnovat zvláštní pozornost prevenci této poruchy [59] .
Riziko rozvoje tardivní dyskineze u mladých pacientů je podle některých údajů po roce, dvou a třech letech užívání typických antipsychotik podle některých údajů 4, 8 a 11 %, u starších pacientů dosahuje 26, 52 a 60 % [ 60] .
Tardivní dyskineze se nejčastěji rozvíjí v důsledku užívání tradičních, „typických“ antipsychotik (zejména silných s vysokou afinitou k D 2 receptorům ve striatu [6] , např. haloperidol , triftazin ). U atypických antipsychotik je dyskineze mnohem méně častá [5] , i když vysoké dávky risperidonu a jeho aktivního metabolitu paliperidonu (Invega) mohou nést relativně vysoké riziko tardivní dyskineze ve srovnání s jinými atypickými antipsychotiky. [61]
Kromě toho rizikové faktory pro rozvoj tardivní dyskineze zahrnují:
Obvykle se dyskineze rozvine po mnoha měsících užívání antipsychotika, ale může se objevit i po 1–3 měsících terapie [27] . Někdy se projeví po vysazení antipsychotika, které je schopno své projevy do určitého bodu „zamaskovat“ [27] ; vysazení antipsychotika může také vést ke zvýšení závažnosti tardivní dyskineze nebo ke vzniku nových dyskinetických symptomů [6] . Existují reverzibilní a ireverzibilní nebo přetrvávající tardivní dyskineze: u pacientů s reverzibilní dyskinezí je po vysazení léku zaznamenáno zotavení: vysazení nejprve vede ke zvýšení dyskineze, která se následně postupně snižuje až do úplného vymizení [6] . Uzdravení je pravděpodobnější v prvních 2 letech po vysazení léku, ale je možné i v delším časovém období – po 5 a více letech [38] .
Nejčastěji se tardivní dyskineze projevuje ve formě mimovolních pohybů choreo- podobného charakteru, zahrnujících orální, obličejovou oblast a jazyk [6] : dochází k pohybům jako „tlačení“, vyplazování jazyka; lízání, mlácení rtů; sací a žvýkací pohyby; otevření úst; nafouknutí tváří; šklebící se. Někdy se také vyskytuje blefarospasmus , pohyb obočí, abdukce očních bulbů. Když jsou postiženy dýchací svaly, objevují se epizody tachypnoe , nerytmické přerušované dýchání nebo neobvyklé vokalizace [poznámka 11] (respirační dyskineze); v těžkých případech jsou postiženy svaly hrtanu a hltanu s poruchou řeči a polykání [26] .
Choreo-like povaha dyskineze se projeví, když se zobecní a zapojí svaly končetin a trupu. Pacient může provádět kývavé nebo kroutivé pohyby trupu, někdy doprovázené charakteristickými pohyby pánve ( kopulační dyskineze) [26] . Pohyby v končetinách mohou být oboustranné nebo jednostranné, pacienti provádějí rytmické flexe a extenze rukou, rytmicky poklepávají palcem nebo patou na podlahu, uvolňují a ohýbají palce. Svéráznost chůze může být dána opakujícími se choreoidními záškuby dolních končetin, nepravidelnou flexí a extenzí v kolenních kloubech, nucenými a zdánlivě absurdními pohyby rukou a nečekanými přechody do širokého kroku. [38]
Tardivní dyskineze se může projevit ve formě dystonie ( tardivní dystonie ), myoklonu ( tardivní myoklonus ), motorických a vokálních tiků ( tardivní tik ), akatizie ( tardivní akatizie ). Často se různé varianty dyskinezí kombinují jak mezi sebou, tak se stereotypy (poměrně složité, připomínající cílevědomé akce, motorické akty – např. mnutí rukou nebo hlavy, zapínání a rozepínání knoflíků na oblečení) nebo třes (klidový třes či posturální - pozdní třes) [ 27] .
Ve většině případů příznaky tardivní dyskineze neprogredují a objevují se poměrně středně, ale u některých pacientů mohou být natolik výrazné, že vedou k invaliditě pacienta [16] . U těžké formy je pozorována těžká maladjustace provázená obtížemi při jídle, artikulaci, pohybu a dýchání [65] .
Trvalé změny tardivní dyskineze se kromě neurologických změn vyskytují i v mentální sféře: jejich kombinace je popisována jako projevy psychofarmakotoxické encefalopatie . Tyto změny jsou charakterizovány pasivitou pacientů, zvýšeným psychofyzickým vyčerpáním, afektivní nestabilitou, zpomalením intelektuálních procesů [5] , poruchami paměti a pozornosti, spontánností, sníženou nutkavostí [14] , důmyslností a také jevy „hysterizace“ psychiky s tendencí k demonstrativnímu nárůstu existujících dyskinezí [5] .
Mimovolní pohyby těla, které charakterizují tardivní dyskinezi, mohou u pacientů trpících tímto onemocněním vést k významným psychosociálním důsledkům. Pacienti mohou zažít stigma , stud, vinu, úzkost a hněv; jedním z důsledků tardivní dyskineze může být deprese [63] a také riziko sebevraždy [66] .
Prevence tardivní dyskineze by měla zahrnovat vyhýbání se zbytečnému a dlouhodobému užívání antipsychotik bez pravidelného vyšetření pacienta a včasného rozpoznání dyskineze [59] . Použití antipsychotik by mělo být omezeno na ty situace, kdy jsou skutečně indikována. [39] [61]
Před zahájením dlouhodobé antipsychotické léčby je třeba zvážit alternativní možnosti léčby [61] [67] . Zejména pacienti s poruchami nálady , úzkosti nebo osobnosti by neměli dlouhodobě užívat typická antipsychotika, pokud neexistuje absolutní důkaz, že klinický přínos převáží potenciální riziko rozvoje tardivní dyskineze. [39] Je nutné se vyvarovat dlouhodobého užívání typických antipsychotik v léčbě pacientů s mentální retardací , organickými syndromy a také u seniorů z důvodu vysokého rizika pozdní hyperkineze u těchto skupin pacientů. [39] Opatrnosti je třeba při užívání antipsychotik u pacientů, kteří mají sklon k rozvoji akutní extrapyramidové hyperkineze (akutní dystonie, akatizie). [čtrnáct]
Pokud je nutné použít antipsychotika, měly by být použity nejmenší dávky účinné při léčbě tohoto pacienta, zejména u starších osob. [61] Pokud je to možné, měla by být podávána spíše atypická antipsychotika než klasická antipsychotika. [68]
Pokud se objeví tardivní dyskineze, je třeba zvolit jednu z následujících možností:
Každá z těchto možností může způsobit pomalou spontánní regresi dyskineze během několika týdnů, měsíců nebo let, ale u významné části pacientů zůstává dyskineze nezměněna. [27]
V současnosti neexistuje jediný, jasně formulovaný formalizovaný algoritmus pro léčbu tardivní dyskineze [31] . Účinnost mnoha léků používaných k léčbě této poruchy nebyla prokázána nebo prokázána nedostatečně [28] [69] [70] [71] [72] [73] [74] [75] . Existují však důkazy ve prospěch levodopy , oxypertinu, valproát sodný , tiaprid , vitamín E [76] , melatonin , vysoké dávky vitamínů , různé antioxidanty [77] , tetrabenazin [78] . Valbenazin byl schválen v USA pro léčbu tardivní dyskineze [79] ; deuterovaná forma tetrabenazinu, deutetrabenazin, je druhým lékem schváleným pro léčbu tardivní dyskineze [80] . U pacientů s tardivní dystonií je žádoucí použití anticholinergik a botulotoxinu [81] .
Ruští autoři doporučují užívání některých léků ( agonisté GABA , reserpin , sulpirid nebo olanzapin , karbamazepin , antagonisté vápníku , látky zvyšující cholinergní přenos, anticholinergika, betablokátory atd.) v závislosti na typu hyperkineze, která převažuje v klinickém obrazu tardive dyskineze. [5] [27] Dále se doporučuje užívat nootropika , obecné posilovací a fyzioterapeutické metody [5] [26] , akineton, lithium , lecitin , fysostigmin [26] , amantadin sulfát, klonazepam [6] , antioxidační léky ( vitamin E a další antioxidanty ) [26] [59] .
Poměrně vzácná, ale život ohrožující porucha. Může se rozvinout kdykoli po zahájení léčby nebo po zvýšení dávky antipsychotika (několik hodin až dnů, měsíců a let), ale nejtypičtější výskyt syndromu je během prvních 24-72 hodin, 2/3 případů - v prvním týdnu léčby. [82]
Téměř všechna neuroleptika, včetně atypických , mohou způsobit neuroleptický maligní syndrom (NMS) [82] [83] , ale jako příčiny NMS jsou nejčastěji uváděny haloperidol, flufenazin (moditen) a chlorpromazin (chlorpromazin) [82] .
Mezi rizikové faktory syndromu patří vysoké dávky antipsychotik, rychlé zvyšování dávek, užívání léků na prodloužení, intramuskulární podání, současné užívání predisponujících léků (např. lithium , anticholinergika, některá antidepresiva), vysazení antiparkinsonik , anamnéza elektrokonvulzivní terapie kontrola nad dalšími extrapyramidovými syndromy, vysoká teplota a vlhkost prostředí, dehydratace, fyzické vyčerpání, alkoholismus , nedostatek železa, organická onemocnění mozku se selháním mozku ( traumatické poranění mozku a posttraumatická encefalopatie , demence atd.) [82] , organická léze v minulosti, alergické reakce v anamnéze [84] , katatonie v anamnéze , psychomotorická agitovanost , poporodní období [82] , interkurentní infekce, nerovnováha tekutin a elektrolytů, dysfunkce štítné žlázy [6] .
Kromě toho někteří výzkumníci zahrnují stav zmatenosti a deliria , diagnózu afektivní psychózy, mužské pohlaví a pokročilý věk jako rizikové faktory. Jiní vědci poznamenávají, že tato komplikace nejčastěji postihuje mladé lidi a lidi středního věku - od 20 do 40 (nebo až 50) let. Někteří autoři hovoří o asymetrickém bipolárním rozdělení případů NMS podle věku pacientů: první vrchol nastává v období 20–40 let, druhý vrchol nastává u osob nad 70 let. [82]
Klinický obraz je charakterizován poruchami v neurologické, psychické a somatické sféře. Hlavní klinické projevy NMS: svalová rigidita, horečka ( hypertermie ), vegetativní změny, psychické poruchy. [82] Někdy je bulózní dermatitida [pozn. 12] označována také jako projev NMS, který je jinými autory považován za nezávislou těžkou komplikaci antipsychotické terapie mimo rámec neuroleptického maligního syndromu [84] .
Svalová ztuhlost a další neurologické příznakyProgresivní svalová rigidita [pozn. 13] je jedním z nejvýznamnějších znaků neuroleptického maligního syndromu. Toto je první a časný příznak onemocnění, u většiny pacientů předchází horečce, i když někdy se závažnost obou příznaků zvyšuje současně. Závažnost svalové rigidity je různá – od hypertonicity (zvýšeného tonusu) svalů až po symptom „olověné trubky“, kdy dochází k extrémnímu odporu (imunitě) vůči pasivním pohybům [pozn. 14] [82] .
Kromě toho lze u NMS pozorovat následující extrapyramidové poruchy: brady- [poznámka 15] a akineze , příznak „ozubeného kola“ (přerušované pohyby), myoklonus [poznámka 16] , třes , chorea , opistotonus , dysartrie , afonie , dysfagie , akatizie , dystonie ( trismus , blefarospasmus , okulogyrická krize ), epileptiformní záchvaty [ pozn. 17 ] , hyperreflexie , stop klonus , nystagmus a opsoklonus [ pozn. 18 ] , dyskoordinace. Neurologické účinky někdy přetrvávají měsíce nebo roky po zotavení z neuroleptického maligního syndromu. [82]
hypertermieDruhým z hlavních příznaků NMS je přímý důsledek svalové rigidity. Teplota je nejčastěji febrilní : 38,5-42 °C. [82] Charakteristický je nepravidelný typ horečky, často s inverzí teplotní křivky, když je ranní teplota vyšší než večerní [85] :19 .
Vegetativní posunySomatické poruchy u neuroleptického maligního syndromu způsobené dysfunkcí autonomního nervového systému jsou rozmanité: tachykardie a jiné srdeční dysrytmie (poruchy rytmu), labilita (nestabilita) krevního tlaku , tachypnoe , bledost kůže, pocení, slinění, inkontinence moči. Příznaky dehydratace jsou pozorovány: suché sliznice , vpadlé oči, snížený kožní turgor (elasticita), pokrytý jazyk. [82]
Duševní poruchyJeden z časných a velmi častých projevů neuroleptického maligního syndromu; se objevují bezprostředně po rozvoji svalové ztuhlosti a/nebo horečky. Mentální změny u NMS jsou různé: od úzkosti, zmatenosti, agitovanosti nebo deliria až po oneiroidní a amentální zakalení vědomí, těžkou katatonii , akinetický mutismus [poznámka 19] , stupor a kóma . Často je pozorováno kolísání úrovně poruchy vědomí. Ohromení mutismem , které se vyvine u NMS, často připomíná letální katatonii [pozn. 20] [82] .
Nejnebezpečnější jsou následující komplikace neuroleptického maligního syndromu:
Největší obtíže v diferenciální diagnostice NMS působí serotoninový syndrom , maligní hypertermie , febrilní (letální) katatonie [85] :159 [87] a anticholinergní syndrom [85] :159 . NMS je také třeba odlišit od infekčních onemocnění ( meningitida , encefalitida , vzteklina , tetanus , sepse ), úpal , autoimunitní poruchy , otravy jinými léky a látkami, abstinenční příznaky , těžká dystonie , status epilepticus , nádory CNS [87] , cévní mozkové příhody CNS léze [ 84] (včetně mozkového infarktu ) [87] , Parkinsonova nemoc , hypotyreóza , tetanie , následky komprese, následky delší imobilizace [pozn. 23] [33] .
Často je obtížné provést diferenciální diagnostiku mezi psychickými projevy základního onemocnění, pro které byla antipsychotická terapie prováděna, a poruchami způsobenými rozvojem MNS. [82]
Léčba by měla být prováděna ve specializované nemocnici (jednotka intenzivní péče, jednotka intenzivní péče ) a měla by být kompletní, až do normalizace všech ukazatelů a úplného vymizení příznaků. Prvním a nejdůležitějším krokem je zrušení neuroleptik, která způsobila rozvoj syndromu. [87]
Podpůrná (symptomatická) terapieMůže zahrnovat léčbu dehydratace [87] , obnovení elektrolytů [84] , detoxikační terapii [85] :36–37 , snížení horečky , prevenci aspirace [poznámka 24] , prevenci hluboké trombózy a plicní embolie, léčbu hypotenze a hypertenze , monitorování práce srdce [87] , udržování funkce kardiovaskulárního systému [88] , léčba nebo prevence mozkového edému [88] [85] :35-36 , zmírnění extrapyramidových projevů NMS, boj s hypoxií při respiračním selhání, prevence kožních trofických poruch [85] :34-38 , kontrola psychomotorické agitace, sedace a obnovení spánku (trankvilizéry nebo anestetika ) [88] , prevence nebo léčba selhání ledvin [87] , v případě potřeby parenterální nebo sondová výživa [85 ] :39 , v případě potřeby celková svalová rigidita s život ohrožující hypertermií – anestezie a celková svalová relaxace [39] . Je třeba vzít v úvahu i další onemocnění, která pacient má a případně je léčit (u NMS např. rozvoj ketoacidózy u pacientů s diabetem ) [85] :39 .
Medikamentózní (specifická) léčbaNejúčinnější jsou bromokriptin , amantadin a dantrolen . Dantrolen a bromokriptin lze používat v kombinaci bez nežádoucích specifických účinků, tato kombinace je doporučována k léčbě zvláště těžkých, dlouhodobých nebo na terapii rezistentních případů NMS. Lze použít i benzodiazepiny [87] (při rezistenci na výše uvedenou specifickou léčbu a zejména při těžké svalové rigiditě a těžké katatonii; použití benzodiazepinů u NMS je však diskutabilní, někteří autoři je dokonce řadí mezi léky potenciálně nebezpečné z hlediska rozvoj NMS [85•] :45 ), levodopa + karbidopak boji proti hypertermii, doplňky železa u pacientů s nedostatkem železa [87] .
Elektrokonvulzivní terapiePoužívá se v těžkých případech rezistentních vůči lékům. Je zvláště indikován při vysokých teplotách, poruchách vědomí a silném pocení , stejně jako při těžkých katatonických příznacích. Ke zlepšení obvykle dochází po několika sezeních (6 až 10). [87]