| Leberova dědičná neuropatie zrakového nervu | |
|---|---|
| MKN-10 | H 47,2 |
| MKB-10-KM | H47.22 a H47.2 |
| MKN-9 | 377,16 |
| OMIM | 535 000 |
| NemociDB | 7340 |
| Pletivo | D029242 |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Leberova dědičná neuropatie zrakového nervu LHON neboli Leberova atrofie zrakového nervu je dědičná (přenášená z matky na potomstvo) mitochondriální degenerace gangliových buněk (RCC) sítnice a jejich axonů , která vede k akutní nebo téměř akutní ztrátě centrálního vidění. ; postihuje převážně mladé muže. LHON je však přenášen pouze z matky primárně kvůli mutacím (nejaderným) v mitochondriálním genomu a pouze vajíčko přispívá k mitochondriím v zárodku . LHON je typicky spojen s jednou ze tří bodových mutací patogenní mitochondriální DNA (mtDNA) . Tyto mutace působí na nukleotidy a reponují 11778 G na A , 3460 G na A a 14484 T na C , v tomto pořadí, v podjednotkách ND4, ND1 a Nd6 genů v komplexu I řetězců oxidativní fosforylace v mitochondriích. Samci nemohou přenést nemoc na své potomky. [jeden]
Toto onemocnění poprvé popsal německý oftalmolog Theodor Leber (1840–1917) v roce 1871. [2] Leber ve svém článku popsal čtyři rodiny, ve kterých mladí lidé trpěli náhlou ztrátou zraku na obou očích současně nebo postupně. Zpočátku se předpokládalo, že onemocnění souvisí s chromozomem X, ale později se ukázalo, že jde o mitochondriální povahu [3] . Mutace byla poprvé identifikována v roce 1988 Wallace et al., kteří našli nukleotidové substituce guaninu (G) na adenosin (A) na pozici 11778 v devíti rodinách [4] . Tato mutace převádí vysoce konzervovaný arginin -340 NADH dehydrogenázy, komplex I v mitochondriálním dýchacím řetězci, na histidin . Dvě další mutace způsobující toto onemocnění byly identifikovány v roce 1991 (substituce G za A na pozici 3460) [5] a 1992 ( substituce thymidinu (T) za cytosin (C) na pozici 14484) [6] . Tyto tři mutace tvoří více než 95 % případů: mutace na pozici 11778 – 50–70 % případů, mutace 14484 – 10–15 % a mutace 3460 – 8–25 %.
Klinicky - akutní nástup ztráty zraku, nejprve na jednom oku a poté po určité době od několika týdnů do několika měsíců - na druhém. Nástup je obvykle v adolescenci, ale počáteční věk byl hlášen v rozmezí 7-75 let. Počáteční věk je mírně vyšší u žen (rozmezí 19-55 let: průměr 31,3 let) než mužů (rozmezí 15-53 let: průměr 24,3 let). Poměr mezi muži a ženami se mění v závislosti na mutacích: 3:1 pro 3460 G>A, 6:1 pro 11778 G>A a 8:1 pro 14484 T>C.
To se obvykle vyvine do velmi těžké atrofie zrakového nervu a trvalé ztráty zrakové ostrosti , která postihuje obě oči současně (25 % případů) nebo postupně (75 % případů) s průměrným intervalem 8 týdnů. Ve vzácných případech může být postiženo pouze jedno oko. V akutním stadiu trvajícím několik týdnů postižené oko vykazuje otok vrstvy nervových vláken, zejména obloukových fascikulií a zvětšené nebo teleangiektatické a tortuózní paripilární cévy (mikroangiopatie). Hlavní rysy jsou viditelné při oftalmoskopii , před nebo po ztrátě zraku. Vady zornic lze vidět i v akutním stadiu. Analýza ukazuje sníženou zrakovou ostrost, ztrátu barevného vidění a tyflocentrický skotom při testování zorného pole .
"LHON Plus" je název pro vzácné případy onemocnění za přítomnosti jiných patologických stavů. [7] Příznaky této vyšší formy nemoci zahrnují ztrátu schopnosti mozku ovládat pohyby svalů, třes a srdeční arytmie . [8] V mnoha případech byl LHON Plus přirovnáván k roztroušené skleróze kvůli svalové dysfunkci spojené s poruchami mozku. [9]
Leberova dědičná neuropatie zrakového nervu je stav spojený se změnami mitochondriální DNA. Ačkoli většina DNA je zabalena v chromozomech v jádře, mitochondrie mají odlišný mitochondriální genom tvořený mtDNA.
Mutace v genech MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L a MT-Nd6 způsobují Leberovu dědičnou neuropatii zrakového nervu. [10] Tyto geny kódují membránovou část proteinu NADH dehydrogenázy zapojeného do normální mitochondriální funkce oxidativní fosforylace . Oxidační fosforylace využívá řadu čtyř velkých multienzymových komplexů, které jsou všechny zabudovány do vnitřní mitochondriální membrány, aby přeměnily kyslík a monosacharidy na energii. Mutace v některém z genů tento proces narušují a způsobují různé syndromy v závislosti na typu mutace a dalších faktorech. Zůstává nejasné, jak tyto genetické změny vedou k buněčné smrti v očním nervu a dalším specifickým symptomům Leberovy dědičné neuropatie optiku.
V populaci severní Evropy má přibližně jeden z 9 000 lidí jeden ze tří hlavních typů LHON mutací. [11] [12] Prevalence onemocnění v Evropě se pohybuje mezi 1:30 000 a 1:50 000.
Mutace LHON ND4 G11778A dominuje jako hlavní mutace ve většině zemí světa se 70 % případů v severní Evropě a 90 % případů v asijských zemích. Kvůli efektu zakladatele se mutace LHON T14484C ND6 vyskytuje v 86 % případů LHON v Quebecu v Kanadě . [13]
Více než 50 procent mužů a více než 85 procent žen s mutací nikdy nezažije ztrátu zraku nebo související zdravotní problémy. Specifický typ mutace může předpovědět pravděpodobnost penetrace , závažnost onemocnění a pravděpodobnost zrakového zotavení u postižených. Typicky má žena, která homoplazmaticky nese velkou mutaci LHON, ~40% riziko, že bude mít postiženého syna a ~10% riziko, že bude mít postiženou dceru.
Další faktory mohou určit, zda se u osoby rozvinou známky a příznaky této poruchy. Mohou být použity faktory životního prostředí, jako je kouření a užívání alkoholu, ačkoli výzkum těchto faktorů byl nekonzistentní. Výzkumníci také studují změny dalších genů, zejména genů na chromozomu X, [14] [15] jejich příspěvek k rozvoji příznaků a symptomů. Stupeň heteroplasmy , procento mitochondrií, které mají mutantní alely, může také hrát roli. [16] Vzorce mitochondriálních alel nazývaných haploskupiny mohou také ovlivnit expresi mutací. [17]
Oční patologie je omezena na vrstvu gangliových buněk sítnice , zejména makulopapilární uzel. Degenerace je zřejmá od gangliových buněk orgánů sítnice k axonálním drahám vedoucím do laterálního geniculate těla . Experimentální data ukazují narušení transportu glutamátu a zvýšení reaktivních forem kyslíku (ROS), což způsobuje apoptózu gangliových buněk sítnice. Kromě toho experimenty ukazují, že obecně bez LHON gangliové buňky sítnice produkují méně silného superoxidu volných radikálů než jiné normální neurony v centrálním nervovém systému. [18] V experimentech s virovými vektory, které zvyšují superoxiddismutázu 2 u LHON cybridů [19] nebo LHON zvířecích modelů nebo při použití exogenního glutathionu u LHON cybridů [20] , se ukázalo, že existuje riziko smrti postižených LHON gangliové buňky sítnice z apoptózy. Tyto experimenty mohou částečně vysvětlit preferenci smrti gangliových buněk sítnice ovlivněných LHON před neurony CNS, které také nesou mitochondrie ovlivněné LHON.
Bez znalosti rodinné anamnézy LHON diagnóza obvykle vyžaduje neurooftalmologické vyšetření a krevní test pro hodnocení mitochondriální DNA. [21] Zde je důležité vyloučit vliv dalších možných příčin ztráty zraku a důležitých přidružených syndromů, jako jsou systémové abnormality srdečního elektrického vedení. Prognóza pro oběti, které zůstávají nevyléčitelné, téměř vždy znamená pokračující významnou ztrátu zraku na obou očích. Pro další postup postižených jedinců se doporučují pravidelné kontroly zrakové ostrosti a kontroly perimetrie . Pro některé případy tohoto onemocnění existuje terapie, zejména pro časný nástup onemocnění. Kromě toho probíhají experimentální léčebné protokoly. [23] Mělo by být nabízeno genetické poradenství. Zdraví a životní styl je třeba přehodnotit, zejména ve světle toxických a potravinových teorií genové exprese. K záchraně pracovních míst by se měli používat vidoucí pomocníci a restaurátorské práce.
Pro ty, kteří jsou nositeli mutace LHON, lze k monitorování pokroku použít preklinické markery. [24] Fotografie očního pozadí může například sledovat otok vrstvy nervových vláken. K podrobnějšímu studiu tloušťky vrstvy nervových vláken sítnice lze použít optickou koherentní tomografii . Testování červeno-zeleného barevného vidění může odhalit ztrátu. Citlivost na kontrast může být snížena. Může být přítomen abnormální elektroretinogram nebo zrakový evokovaný potenciál . Markery axonů těžkého řetězce neuron-enolázy a krevních neurofilament mohou předpovídat stav konverze u postižených.
Je třeba se vyhnout kyanokobalaminu (forma vitaminu B12), protože u pacientů s Leberovou chorobou může vést k oslepnutí.
Obecně se doporučuje vyhýbat se toxinům zrakového nervu, zejména tabáku a alkoholu. O některých lécích na předpis je známo, že s sebou nesou potenciální rizika, takže na všechny léky je třeba před použitím pohlížet s podezřením a zkontrolovat riziko. Ethambutol, zejména, byl implikován jako impuls pro ztrátu zraku u přenašečů LHON. Toxické a nutriční neuropatie zrakového nervu mohou mít překrývající se symptomy, mechanismy mitochondriálního onemocnění a kontrolu pomocí LHON. [25] Je třeba poznamenat, že pokud pacient prodělal hypertenzní krizi v důsledku LHON nebo toxické/nutriční neuropatie zrakového nervu komplikující proces onemocnění, neměl by být nitroprusid (obchodní název: Nipride) používán kvůli zvýšenému riziku ischemie zrakového nervu. jako důsledek reakce na toto antihypertenzivum.lék. [26]
Idebenon [27] [28] v malé placebem kontrolované studii prokázal střední přínos u přibližně poloviny pacientů. Nejlepší výsledky byly u lidí, kteří byli na počátku onemocnění.
α -Tokotrienol- chinon, metabolit vitaminu E , měl určitý úspěch při zvrácení časné ztráty zraku v malých, otevřených studiích [23] [29] .
Existují různé léčebné přístupy, které byly podrobeny předběžným zkouškám nebo návrhům, ale žádný z nich zatím neposkytuje přesvědčivé důkazy o užitečnosti a bezpečnosti pro léčbu nebo prevenci, včetně: brimonidinu, [30] minocyklinu , [31] kurkuminu , [32] glutathionu , [20] infračerveného záření . fototerapie [ 33] a metody virového vektoru. [19]
„ Oplodnění třetí osobou in vitro “ je ověřená metoda výzkumu pro prevenci mitochondriálních onemocnění ve vývoji lidského plodu. Doposud se podařilo vyprodukovat životaschopné makaky. Etické a výchovné překážky však brání použití této metody u lidí. [34]