| Kearns-Sairův syndrom | |
|---|---|
| MKN-10 | H49,8 _ |
| MKB-10-KM | H49,81 a H49,8 |
| MKN-9 | 277,87 |
| OMIM | 530 000 |
| NemociDB | 7137 |
| eMedicine | článek/950897 |
| Pletivo | D007625 |
Kearns-Sayre syndrom ( Kearns-Sayre syndrom , zkráceně KSS) je mitochondriální myopatie s typickým začátkem před 20. rokem života . KSS je závažnější syndromická varianta chronické progresivní zevní oftalmoplegie (zkráceně CPEO), syndromu charakterizovaného izolovaným postižením svalů, které řídí pohyb očních víček (levátorové víčko, musculus orbicularis oculi ) a které řídí pohyb oka (extraokulární svaly). To vede k ptóze a oftalmoplegii . KSS zahrnuje již popsanou triádu CPEO, bilaterální retinopatii pigmentosa a srdeční blok . Jiné oblasti postižení mohou zahrnovat cerebelární ataxii , proximální svalovou slabost, hluchotu , diabetes mellitus , deficit růstového hormonu , hypoparatyreózu nebo jiné endokrinní poruchy [1] . U obou těchto onemocnění může svalové postižení začít jednostranně, ale vždy se rozvine do oboustranného deficitu, který je progresivní.
Tato triáda: CPEO, bilaterální retinopatie pigmentosa a srdeční blok byla poprvé popsána v kazuistice z roku 1958 u dvou pacientů Thomasem P. Kearnsem , MD a Georgem Pomeroy Sayre, MD . George Pomeroy Sayre ) [2] . Druhý případ publikovali v roce 1960 Yager et al., kteří uváděli tyto příznaky u 13letého chlapce [3] . Předchozí případy náhlé smrti u pacientů s CPEO byly hlášeny jako případy srdeční arytmie. Jiné případy zaznamenaly specifickou pigmentaci sítnice, ale žádná z těchto publikací nezdokumentovala tyto tři patologické stavy vyskytující se společně jako genetický syndrom [4] . Kearns publikoval definující případ v roce 1965 popisující 9 nesouvisejících případů této triády [4] . V roce 1988 byla poprvé identifikována asociace mezi KSS a rozsáhlými delecemi svalové mitochondriální DNA (zkráceně mtDNA) [5] [6] . Od tohoto objevu byly četné delece v mitochondriální DNA spojeny s rozvojem KSS [7] [8] [9] .
Kearns-Sayre syndrom se ve většině případů vyskytuje spontánně. V některých případech došlo k dědičnosti prostřednictvím mitochondriální, autozomálně dominantní nebo autozomálně recesivní dědičnosti. Nemá zálibu v rase nebo pohlaví a nejsou známy žádné rizikové faktory. K roku 1992 bylo v publikované literatuře hlášeno pouze 226 případů [10] . Od roku 2017 byly získány údaje, že u syndromu Kearns-Sayre není dědičný přenos této patologie vysledován, onemocnění je zaznamenáno ve formě izolovaných případů.
Jedinci s KSS mají zpočátku podobné příznaky jako typické CPEO. Začátek v první a druhé dekádě života.
Prvním příznakem tohoto onemocnění je jednostranná ptóza neboli problémy s otevíráním očních víček, které postupně přecházejí v oboustrannou ptózu. Když se ptóza zhorší, postižená osoba obvykle odhodí krk dozadu a zvedne bradu ve snaze zabránit tomu, aby pokleslá víčka překážela zrakové ose. Spolu se zákeřným rozvojem ptózy se nakonec omezí pohyby očí, což způsobí, že se obličej při prohlížení předmětů v periferním zorném poli více spoléhá na otáčení hlavy ze strany na stranu nebo nahoru a dolů.
Pigmentární retinopatieKSS vede k pigmentaci sítnice primárně v zadní části fundu. Dochází k difuzní depigmentaci pigmentového epitelu sítnice s největším efektem v makule . To odlišuje KSS od retinitis pigmentosa , kde je periferie pigmentovaná. Vzhled sítnice u KSS je podobný jako u myotonické dystrofie typu 1 (zkráceně DM1). U pacientů s KSS lze pozorovat středně těžkou šeroslepost. Ztráta zrakové ostrosti je obvykle mírná a vyskytuje se pouze u 40–50 % pacientů [11] .
Poruchy srdečního převoduNejčastěji k tomu dochází po vzniku ptózy a oftalmoplegie [11] . Atrioventrikulární blok (zkráceně AV) je nejčastějším nedostatkem srdečního vedení. To často progreduje do komorové blokády třetího stupně, což je úplná blokáda vedení ze síně do komory. Příznaky srdečního bloku zahrnují synkopu , nesnášenlivost zátěže a bradykardii
Cerebrální nedostatek folátuCerebrální nedostatek folátu , syndrom, při kterém jsou hladiny 5-MTHF v mozkomíšním moku sníženy navzdory normálním hladinám kyseliny listové a 5-MTHF v krevní plazmě, je u pacientů s Kearns-Sayre syndromem velmi častý [12] . Podávání kyseliny folinové může v některých případech zmírnit symptomy nedostatku a dokonce upravit abnormality zobrazení mozku, zejména pokud byla léčba zahájena v raném stádiu onemocnění [13] . Podezřelou příčinou nedostatku cerebrálních folátu u pacientů s Kearns-Sayre syndromem je dysfunkce choroidálního plexu , která zhoršuje tok folátu do mozkomíšního moku [14] .
jinýPodle popisu onemocnění prezentovaného Kearnsem v roce 1965, jakož i popisů v pozdějších publikacích, se některé příznaky nevyskytují u všech pacientů. Mezi tyto příznaky patří svalová slabost obličeje, hltanu, trupu a končetin, ztráta sluchu , malý vzrůst, elektroencefalografické změny, cerebelární ataxie a zvýšené hladiny proteinů v mozkomíšním moku .
KSS je výsledkem delecí v mitochondriální DNA (mtDNA), které způsobují určitý fenotyp. mtDNA se přenáší výhradně z mateřského vajíčka [15] . Mitochondriální DNA se skládá z 37 genů nalezených na jediném kruhovém chromozomu o délce 16 569 párů bází . Mezi nimi 13 genů kóduje proteiny respiračního elektronového transportního řetězce (zkráceně ETC), 22 kóduje transport RNA (tRNA) a dva kódují řadu velkých a malých podjednotek, které tvoří ribozomální RNA (rRNA). Pro oxidativní fosforylaci je zapotřebí 13 proteinů zapojených do ETC v mitochondriích . Mutace v těchto proteinech vedou k narušení produkce energie v mitochondriích. Tento nedostatek buněčné energie je nejzřetelnější ve tkáních, které jsou vysoce závislé na aerobním metabolismu, jako je mozek, kosterní a srdeční svaly, smyslové orgány a ledviny. To je jen jeden faktor, který se podílí na prezentaci mitochondriálních onemocnění.
Projev mitochondriálního onemocnění ovlivňují kromě velikosti a lokalizace mutace i další faktory. Mitochondrie se duplikují dělením buněk během těhotenství a během života. Vzhledem k tomu, že mutace mitochondriálního onemocnění je u těchto onemocnění nejčastější v časném těhotenství, pouze mitochondrie v mutované linii jsou defektní. To vede k nerovnoměrnému rozložení dysfunkčních mitochondrií v každé buňce a v různých tkáních těla. Toto se nazývá heteroplazmie , která je běžná u mitochondriálních onemocnění včetně KSS. Distribuce mutantní mtDNA v každé buňce, tkáni a orgánu závisí na tom, kdy a kde k mutaci došlo [16] . To může vysvětlovat, proč dva pacienti se stejnými mutacemi mtDNA mohou vykazovat zcela odlišné fenotypy a následně i různé syndromy. Publikace z roku 1992 od Fischela-Ghodsiana a kol., identifikovala deleci stejných 4977 bp. v mtDNA u dvou pacientů se dvěma velmi odlišnými chorobami. Jeden z pacientů měl charakteristický KSS a druhý pacient měl velmi odlišné onemocnění známé jako Pearsonův syndrom [17] . Aby to bylo zkomplikováno, v některých případech bylo prokázáno, že Pearsonův syndrom progreduje v rámci KSS později v životě [18] . Novější studie dospěly k závěru, že duplikace mtDNA může také hrát důležitou roli při určování přítomnosti fenotypu. Zdá se, že duplikace mtDNA je běžná ve všech případech KSS a Pearsonova syndromu, zatímco u CPEO chybí [18] [19] .
Delece mtDNA v KSS se liší velikostí (1,3-8 kb) a také polohou v mitochondriálním genomu . Nejběžnější delece je 4,9 kb a sahá od pozice 8469 do pozice 13147 v genomu . Toto vymazání je přítomno asi u ⅓ lidí s KSS.
Neurooftalmologové se typicky podílejí na diagnostice a léčbě KSS. Na základě nálezů klinického vyšetření by měl být člověk podezřelý z KSS. Podezření na myopatii by mělo být zvýšeno u pacientů bez oftalmoplegie a specifického souboru obrny hlavových nervů ( obrna okulomotorického nervu , trochleární paralýza , obrna abducens nervu ). Počáteční zobrazovací studie se často provádějí k vyloučení častějších patologií. Diagnózu lze potvrdit svalovou biopsií, která může být doplněna o PCR pro detekci mutací mtDNA. Biopsie: Nejedná se nutně o biopsii očního svalu k prokázání histopatologických abnormalit. Průřez svalovými vlákny, trichromní barvení Gomoryho skvrny je prohlíženo pomocí světelné mikroskopie . Ve svalových vláknech s vyšším obsahem mutovaných mitochondrií je vyšší koncentrace mitochondrií. To dává těmto vláknům tmavě červenou barvu, což má za následek, že celkový vzhled biopsie je popsán jako „roztrhaná červená vlákna“. Abnormality lze také demonstrovat ve vzorcích svalové biopsie pomocí dalších histochemických studií, jako je barvení mitochondriálními enzymy, elektronová mikroskopie, biochemické analýzy svalové tkáně (tj. aktivita enzymového elektronového transportního řetězce) a analýza svalové mitochondriální DNA [20] .
Hladiny kyseliny mléčné a pyrohroznové v krvi mají tendenci stoupat v důsledku zvýšení anaerobního metabolismu a snížení poměru ATP / ADP . Vyšetření mozkomíšního moku odhalí zvýšené hladiny proteinů, typicky > 100 mg/dl, stejně jako zvýšené hladiny kyseliny mléčné. [deset]
V současné době neexistuje žádná lékařská léčba pro KSS. Protože se jedná o vzácný stav, existují pouze kazuistiky léčby s velmi malým množstvím důkazů na podporu jejich účinnosti. Bylo hlášeno několik slibných objevů, které mohou podpořit objev nových léčebných postupů v dalším výzkumu. Satelitní buňky jsou zodpovědné za regeneraci svalových vláken. Bylo zjištěno, že mutant mtDNA není detekován nebo jen zřídka detekován v satelitních buňkách kultivovaných od pacientů s KSS. Shoubridge et al., (1997) přemýšleli, zda by mohl být prototyp mtDNA obnoven ve svalové tkáni stimulací svalové regenerace? Ve výše uvedené studii byly v původní biopsii odebrány vzorky regenerujících svalových vláken a bylo zjištěno, že jsou v podstatě homoplazmatické pro prototyp mtDNA [16] . Je možné, že budoucí metody podpory regenerace svalových buněk a proliferace satelitních buněk významně zlepší funkční stav pacientů s KSS. Jedna studie popisovala pacienta s KSS, který umožnil snížení hladin koenzymu Q10 v séru . Podávání 60–120 mg CoQ10 po dobu 3 měsíců vedlo k normalizaci hladin kyseliny mléčné a kyseliny pyrohroznové , zlepšení dříve diagnostikované AV blokády prvního stupně a zlepšení očních pohybů [21] .
U všech pacientů s CPEO se doporučuje screening EKG. U KSS je doporučována implantace kardiostimulátoru a pozor na rozvoj významné poruchy srdečního vedení, a to i u asymptomatických pacientů [22] .
Měl by být proveden screening endokrinologických poruch, včetně měření sérové glukózy , funkce štítné žlázy, hladin vápníku a hořčíku a hladin elektrolytů v séru. Hyperaldosteronismus je pozorován u 3 % pacientů s KSS [23] .