Swyerův syndrom

Swyerův syndrom , XY gonadální dysgeneze , ženská gonadální dysgeneze ( XY ženská gonadální dysgeneze ) nebo gonadální dysgeneze je  genetická porucha, varianta hypogonadismu s karyotypem 46,XY . Tělo osoby se Swyerovým syndromem má sadu chromozomů charakteristických pro mužské tělo, ale gonády (jedna nebo obě) jsou gonádové provazce a neprodukují hormony. Díky tomu má ženské genitálie, ženský reprodukční systém a vypadá jako žena. Během puberty nedochází k rozvoji sekundárních pohlavních znaků a je pozorována amenorea . Existuje praxe odstraňování gonád v raném věku, aby se zabránilo rozvoji rakoviny [1] .  

Historie

Syndrom je pojmenován po Geraldu Swyerovi , který jej popsal v roce 1955 [2] . 

Epidemiologie

Swyerův syndrom se vyskytuje přibližně u 1 z 80 000 porodů [3] . Rodinné případy Swyerova syndromu jsou extrémně vzácné, celosvětově je hlášeno pouze několik případů [2] .

Patogeneze

Swyerův syndrom je porušením informace v chromozomu Y - aktivita lokusu TDF (faktor určující pohlaví a vývoj gonád), lokalizovaný v oblasti p11.2 chromozomu Y. Kvůli této aktivitě faktoru určujícího pohlaví se buňky, které se měly vyvinout v pohlavní žlázy, nevyvíjejí. V důsledku nevyvinutí zárodečných buněk se neuvolňují pohlavní hormony: ani ženské, ani mužské. Když ani jeden z těchto hormonů nepůsobí na tělo, volí plod ženský fenotypový vývoj, tělo se vyvíjí podle ženského fenotypového typu.

I přes vývoj ženského fenotypu je přítomna vrozená gonadální dysgeneze, která se obvykle projevuje během očekávané puberty. I když mají pacienti vejcovody a pohlavní orgány, nikdy se u nich nevyvinou pohlavní žlázy do varlat nebo vaječníků. Kvůli těmto poruchám zase dochází ke zpoždění ve vývoji dělohy.

Pravděpodobnost, že se v gonádách vytvoří nádor, je 30–60 %. Proto se doporučuje lidem s takovou anomálií gonád odstranit.

Klinický obraz

K pubertě nedochází kvůli nevyvinutým pohlavním žlázám. Existuje úplná sterilita. Nijak však nejsou ovlivněny neuroendokrinní regulátory růstu a vývoje těla, je zvýšená hladina gonadotropních hormonů hypofýzy a pozorován hypergonadotropní hypogonadismus.

Je pozorován vysoký růst v důsledku skutečnosti, že pohlavní hormony neovlivňují epifyzární růstové ploténky a jejich osifikace je opožděná. Vysoký hlas, sekundární pohlavní znaky nejsou vyjádřeny.

Genetika

Swyerův syndrom je spojen s mutacemi v řadě genů lokalizovaných jak na chromozomu Y, tak na autosomech (například DHH, MAP3K1, NR5A1, SOX9 atd.) [4] . Bylo identifikováno méně než 15 genů, jejichž mutace způsobují tuto patologii embryonálního vývoje [5] . Čtyři různé mutace v genu SRY byly spojeny s nástupem Swaerova syndromu [6] . Swyerův syndrom je dědičný autozomálně dominantní (mutace NR5A1, heterozygotní mutace DHH [7] , duplikace WNT4), autozomálně recesivní (homozygotní mutace DHH [7] ), vázaný na chromozom X (duplikace NR0B1) nebo chromozom Y (SRY) [8] ] .

10–20 % žen se Swaerovým syndromem má deleci DNA-vazebné oblasti genu SRY [5] [6] . Ostatních 80–90 % má normální gen SRY a mutace jsou přítomny v jiných genech kódujících faktory testikulární determinace [5] [8] . Obvykle se mutace SRY objevují de novo, ačkoli bylo popsáno 11 rodinných případů, včetně 6 missense mutací, 3 nesmyslných a 2 delecí [8] . U Swaerova syndromu může být chromozom Y SRY-pozitivní [6] [9] nebo -negativní [10] , tedy bez delece, respektive delece oblasti SRY.

9 % případů Swyerova syndromu je spojeno s mutací genu NR5A1 kódujícího transkripční faktor SF-1 [5] .

Sry

Gen SRY kóduje protein TDF (varlata určující faktor), transkripční faktor, který reguluje expresi dalších genů, které zase kódují transkripční faktory, které iniciují vývoj mužského reprodukčního systému v embryonálním období. Během spermatogeneze během meiózy může chromozom Y ztratit SRY přenosem tohoto genu na chromozom X. Výsledkem je, že dědičnost takového Y-chromozomu bez genu SRY má za následek Swyerův syndrom [11] .

DHH

Defekty v genu DHH byly spojeny s částečnou gonadální dysgenezí doprovázenou polyneuropatií . Předpokládá se, že tento gen se současně podílí jak na diferenciaci gonád, tak na vývoji perineuria [12] .

NR5A1

NR5A1 kóduje protein SF-1 (steroidogenní faktor 1), transkripční faktor zapojený do určování pohlaví regulací aktivity genů spojených s vývojem nadledvin, reprodukčních orgánů a žláz [13] . Nejprve je SF-1 produkován buňkami urogenitálního výběžku, během embryonálního vývoje se dělí na dvě populace: progenitorové buňky kůry nadledvin a gonády. S rozvojem mužského reprodukčního systému se zvyšuje produkce SF-1 v Leydigových buňkách a provazcích varlat. SF-1 kontroluje expresi genu AMH v Sertoliho buňkách [14] .

SF-1 také reguluje aktivitu genů osy hypotalamus-hypofýza-gonadální, které se rovněž podílejí na syntéze steroidních hormonů gonádami a nadledvinami [15] .

Vyřazením genu NR5A1 v myších embryonálních kmenových buňkách bylo zjištěno, že SF-1 je nezbytný pro vývoj primárních steroidogenních tkání. U knockout myší chyběly nadledvinky a gonády a genitálie byly obráceny ze samců na samice [16] .

Mutace v NR5A1 vedou k převrácení pohlaví, delece vedou k neúplnému vývoji gonád. S heterozygotními mutacemi NR5A1 - 46, XY, kompletní gonadální dysgeneze [17] .

MAP3K1

Specifické mutace v genu pro přenos signálu, MAP3K1, způsobují zvraty v určování pohlaví a posouvají rovnováhu z vývoje mužského reprodukčního systému na ženský. Mutace MAP3K1 zvyšují expresi WNT/beta-catenin/FOXL2 a snižují expresi SOX9/FGF9/FGFR2/SRY. Ačkoli MAP3K1 není normálně vyžadován pro stanovení varlat, normální vývoj může být těmito funkčními mutacemi narušen [5] .

SOX9

Gen SOX9 je známý jako klíčový gen pro určení pohlaví u všech obratlovců. Exprese SOX9 v gonádách je přísně kontrolována. Prvním klíčovým momentem určení pohlaví je aktivace transkripce transkripčních faktorů SOX9 TDF, což je produkt genu SRY. TDF a SF-1 (produkt genu NR5A1) tvoří komplex, který aktivuje hTES (human testis specific enhancer) genu SOX9. SOX9 také aktivuje hTES, což je mechanismus autoregulace exprese [5] .

SOX9 je klíčový gen pro vývoj gonád a je regulován pohlavními determinanty (produkty genů SRY, NR5A1 a SOX9) [5] .

Léčba

Bezprostředně po stanovení diagnózy se doporučuje odstranění gonád z důvodu vysokého rizika gonadoblastomů [5] [18] .

Hlavní metodou léčby je jmenování hormonální substituční terapie (užívání estrogenu a progesteronu) ke stimulaci puberty a odpovídajícímu vývoji sekundárních pohlavních znaků žen [5] [6] . Po šesti měsících hormonální terapie začíná u pacientek menarche [6] . V důsledku hormonální terapie u Swyerova syndromu se může i nedostatečně vyvinutá děloha zvětšit s následným vytvořením plnohodnotného děložního čípku a těla dělohy [7] .

Ženy se Swyerovým syndromem mohou nejen otěhotnět implantací oplodněného dárcovského vajíčka, ale také normálně nosit a porodit dítě [18] [19] .

Související porušení

U Swaerova syndromu se u 60 % žen rozvine osteoporóza , zejména riziko poklesu hustoty kostních minerálů se zvyšuje s oddálením léčby hormonální terapií [5] [18] .

V dětském věku je vysoké riziko gonadoblastomů, proto se po stanovení diagnózy Swyerova syndromu provádí bilaterální gonadektomie [5] [18] . Vznik nádorů je spojen s expresí testikulárního specifického proteinu kódovaného genem TSPY na chromozomu Y a mutacemi v genech SRY, SOX9 a WT1. Gonadoblastomy jsou benigní, ale mohou být prekurzory malignit (dysgerminomy, teratom, embryonální karcinomy a tumory endodermálního sinu) [5] .

Pozoruhodní lidé

• Arisleida Dilone je režisérka a herečka .
• Sasha Komarova je ruský model a fotograf [21]
• Sonya Komarova je ruská modelka [21]

Viz také

• XX-gonadální dysgeneze
• syndrom de la Chapelle
• hypogonadismus
• Amenorea
• Akromegalie
• Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauserův syndrom
• Shereshevsky-Turnerův syndrom
• Klinefelterův syndrom
• intersexuální

Poznámky

1. ↑ Genetic Home Reference, 2015 , Popis.
2. ↑ 1 2 Banoth, M. Familiární Swyerův syndrom: vzácná genetická entita: [ eng. ]  / M. Banoth, RR Naru, MB Inamdar … [ et al. ] // Gynekologická endokrinologie. - 2018. - Sv. 34, č. 5 (květen). - S. 389-393. - doi : 10.1080/09513590.2017.1393662 . — PMID 29069951 .
3. ↑ Genetic Home Reference, 2015 , Frekvence.
4. ↑ Kremen, Jessica. Nejnovější poznatky o genetice poruch pohlavního vývoje: [ eng. ]  / Jessica Kremen, Yee-Ming Chan, Jonathan M. Swartz // Aktuální názor v urologii. - 2017. - Sv. 27, č. 1 (leden). — S. 1–6. — ISSN 1473-6586 . - doi : 10.1097/MOU.0000000000000353 . — PMID 27798415 .
5. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 King, Thomas FJ Swyer syndrom : [ angl. ]  / Thomas FJ King, Gerard S. Conway // Aktuální názor v endokrinologii, diabetu a obezitě. - 2014. - Sv. 21, č. 6 (prosinec). - S. 504-510. — ISSN 1752-2978 . - doi : 10.1097/MED.0000000000000113 . — PMID 25314337 .
6. ↑ 1 2 3 4 5 Rizvi, Jamal S. Případ primární amenorey se swyerovým syndromem: [ eng. ]  / Jamal S. Rizvi, Sumesh Choudhary, Vineet V. Mishra … [ et al. ] // Journal of Human Reproductive Sciences. - 2017. - Sv. 10, č. 4 (říjen). - S. 310. - ISSN 0974-1208 . - doi : 10.4103/jhrs.JHRS_128_17 . — PMID 29430160 . — PMC 5799937 .
7. ↑ 1 2 3 Azidah, AK Swyerův syndrom u ženy s čistou 46, XY gonadální dysgenezí a hypoplastickou dělohou: [ ang. ]  / AK Azidah, NH Nik Hazlina, M. N Aishah // malajský rodinný lékař. - Akademie rodinných lékařů Malajsie, 2013. - Sv. 8, č. 2 (31. srpna). — S. 58–61. — ISSN 1985-207X . — PMID 25606286 . — PMC 4170479 .
8. ↑ 1 2 3 Machado, Clara. Nová nesmyslná mutace SRY v případě Swyerova syndromu  : [ eng. ]  / Clara Machado, Angela Pereira, José Matos Cruz … [ et al. ] // Journal of Pediatric and Neonatal Individualized Medicine. - 2014. - Sv. 3, č. 1 (16. ledna). — P.e030107. — ISSN 2281-0692 . - doi : 10.7363/030107 .
9. ↑ Jaideep Khare, Prasun Deb, Prachi Srivastava, Babul H. Reddy. Swyerův syndrom: genderový vliv?  (anglicky)  // Alexandria Journal of Medicine. — 2017-06-01. — Sv. 53 , iss. 2 . — S. 197–200 . - ISSN 2090-5068 . - doi : 10.1016/j.ajme.2016.05.006 . Archivováno z originálu 10. února 2021.
10. ↑ Gulseren Bagci, Atil Bisgin, Sibel Berker Karauzum, Bilal Trak, Guven Luleci. Kompletní gonadální dysgeneze 46,XY (Swyerův syndrom) u dvou sester a matčiny tety s ženským fenotypem  (anglicky)  // Fertility and Sterility. — 2011-04-01. - T. 95 , č.p. 5 . — S. 1786.e1–1786.e3 . — ISSN 1556-5653 0015-0282, 1556-5653 . - doi : 10.1016/j.fertnstert.2010.11.034 .
11. ↑ Ester Margarit, M. Dolors Coll, Rafael Oliva, David Gómez, Anna Soler. Gen SRY přenesený do dlouhého ramene chromozomu X u Y-pozitivního pravého hermafrodita XX  (anglicky)  // American Journal of Medical Genetics. - 2000. - Sv. 90 , iss. 1 . — S. 25–28 . — ISSN 1096-8628 . - doi : 10.1002/(SICI)1096-8628(20000103)90:13.0.CO;2-5 . Archivováno z originálu 20. prosince 2019.
12. ↑ DHH signální molekula pouštního ježka [Homo sapiens (člověk) ]  (anglicky) . Gene . NCBI . Získáno 9. března 2020. Archivováno z originálu dne 26. února 2019.
13. ↑ Gen NR5A1  . Genetika Home Reference . Americká národní lékařská knihovna. Získáno 9. března 2020. Archivováno z originálu dne 7. srpna 2020.
14. ↑ Keith L. Parker, Bernard P. Schimmer. Steroidogenní faktor 1: klíčový determinant endokrinního vývoje a funkce  //  Endokrinní recenze. - 1997-06-01. — Sv. 18 , iss. 3 . — S. 361–377 . — ISSN 0163-769X . - doi : 10.1210/edrv.18.3.0301 . Archivováno z originálu 26. února 2019.
15. ↑ J. Larry Jameson. Of Mice and Men: The Tale of Steroidogenic Factor-1  (anglicky)  // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2004-12-01. — Sv. 89 , iss. 12 . - S. 5927-5929 . — ISSN 0021-972X . - doi : 10.1210/jc.2004-2047 . Archivováno z originálu 26. února 2019.
16. ↑ Xunrong Luo, Yayoi Ikeda, Keith L. Parker. Buněčně specifický nukleární receptor je nezbytný pro vývoj nadledvin a gonád a sexuální diferenciaci  (anglicky)  // Cell. - 1994-05-20. - T. 77 , č.p. 4 . — S. 481–490 . - ISSN 1097-4172 0092-8674, 1097-4172 . - doi : 10.1016/0092-8674(94)90211-9 .
17. ↑ Bruno Ferraz-de-Souza, Lin Lin, John C. Achermann. Steroidogenní faktor-1 (SF-1, NR5A1) a lidská onemocnění  //  Molekulární a buněčná endokrinologie. — 2011-04-10. — Sv. 336 , iss. 1 . — S. 198–205 . — ISSN 0303-7207 . - doi : 10.1016/j.mce.2010.11.006 . Archivováno 12. května 2021.
18. ↑ 1 2 3 4 L. Michala, D. Goswami, S. M. Creighton, G. S. Conway. Swyerův syndrom: prezentace a výsledky  //  BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology. - 2008. - Sv. 115 , iss. 6 . — S. 737–741 . — ISSN 1471-0528 . - doi : 10.1111/j.1471-0528.2008.01703.x . Archivováno z originálu 20. dubna 2021.
19. ↑ Ivan Tulič, Lidija Tulič, Jelena Mičić. Těhotenství u pacientky se Swyerovým syndromem  (anglicky)  // Fertility and Sterility. — 2011-04-01. - T. 95 , č.p. 5 . — S. 1789.e1–1789.e2 . — ISSN 1556-5653 0015-0282, 1556-5653 . - doi : 10.1016/j.fertnstert.2010.12.012 .
20. ↑ Arisleyda Dilone. Moje intersex tělo, moje prsa a  já . buzzfeed. Staženo 2. září 2019. Archivováno z originálu 15. srpna 2019.
21. ↑ 1 2 Vogue Rusko. Vogue Russia na Instagramu: „Jsme připraveni o tom mluvit, jak to bude nutné, pokud poroste tolerance vůči intersexuálním lidem,“ říkají Sonya a Sasha Komarov ... . www.instagram.com . Získáno 2. dubna 2021. Archivováno z originálu dne 28. července 2014. (neurčitý)

Literatura

• Swyerův syndrom  : _ ] // Genetic Home Reference. - Americká národní lékařská knihovna, 2015. - březen.
• Wilson Jean D., Griffin James E. Smíšená gonadální dysgeneze . / Gene D. Wilson, James E. Griffin III // med2000.ru.

Odkazy

• Bobyleva, Maria. "Jsem intersex a to je v pořádku" // Takové věci . - 2007. - 28. prosince.