| aripiprazol | |
|---|---|
| Aripiprazolum | |
| Chemická sloučenina | |
| IUPAC |
7-[4-[4-(2,3-dichlorfenyl)piperazin-1-yl]butoxy] -3,4-dihydro-1H-chinolin-2-on |
| Hrubý vzorec | C23H27CI2N3O2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ |
| Molární hmotnost | 448,385 |
| CAS | 129722-12-9 |
| PubChem | 60795 |
| drogová banka | APRD00638 |
| Sloučenina | |
|
|
| Klasifikace | |
| Pharmacol. Skupina | Atypická antipsychotika |
| ATX | N05AX12 |
| MKN-10 | Ž 20 , Ž 30 , Ž 31,0 , Ž 31,0 , Ž 31,1 , Ž 31,2 , Ž 31,7 , Ž 32 , Ž 33 |
| Farmakokinetika | |
| Biologicky dostupný | 87 % |
| Metabolismus | játra |
| Poločas rozpadu | 75 hodin (aktivní metabolit: 94 hodin) |
| Vylučování | s močí a stolicí |
| Lékové formy | |
| tablety ( po 5, 10, 15, 20 a 30 mg ) | |
| Způsoby podávání | |
| Orální (tablety) nebo parenterální (roztok) | |
| Ostatní jména | |
| Ariprizol (Ariprizol), Amdoal (Amdoal), Zilaksera (Zylaxera), Abilify (Abilify, Abilitat), Arilental (Arilental), Abizol (Abizol), Raloteks (Ralotex) | |
| Mediální soubory na Wikimedia Commons | |
Aripiprazol je lék ze třídy atypických antipsychotik ( antipsychotik ), uváděný na světový farmaceutický trh po klozapinu , risperidonu , olanzapinu , kvetiapinu a ziprasidonu . Vývojář a výrobce je Otsuka Pharmaceutical , distribuovaný ve Spojených státech společně s Bristol-Myers Squibb . FDA schválen v roce 2002.
Aripiprazol vykazuje typický " antipsychotický " antagonismus na receptorech podtypu D 2 dopaminu v mezolimbické dráze , přičemž má jedinečnou vlastnost částečného agonismu na stejných receptorech v mezokortikální dráze . Podobně jako jiná „atypická“ antipsychotika vykazuje aripiprazol silný antagonismus vůči 5-HT 2A receptorům a jako ziprasidon agonismus 5-HT 1A receptorů. Zjednodušeně řečeno, aripiprazol je částečný agonista (smíšený agonista-antagonista) 5HT1 a D2 receptorů, to znamená, že excituje receptor s nedostatkem neurotransmiteru a blokuje ho nadbytkem. Lék má ze všech atypických antipsychotik nejnižší afinitu k adrenergním (α 1 ), histaminovým (H 1 ) a muskarinovým (m 1 ) receptorům. Toto farmakodynamické spektrum vysvětluje vysokou terapeutickou účinnost aripiprazol na schizofrenii a bipolární poruchu a zároveň nízkou frekvenci a závažnost pozorovaných nežádoucích účinků, včetně přibírání na váze a poruch hybnosti . Posledně jmenovaný má mimořádný význam při dlouhodobé léčbě psychózy . Byla zaznamenána schopnost aripiprazolu snižovat hladiny prolaktinu , glukózy a krevních lipidů . ; význam těchto změn vyžaduje další výzkum.
Aktivita je dána především přítomností původní látky. Průměrný poločas aripiprazolu je přibližně 75 hodin. Rovnovážné koncentrace je dosaženo po 14 dnech, akumulace léčiva během tohoto období je předvídatelná. Farmakokinetika v ustáleném stavu je úměrná dávce. V distribuci aripiprazolu a jeho metabolitu dehydroaripiprazolu nebyly zaznamenány žádné denní výkyvy . Bylo zjištěno, že hlavní metabolit léku v lidské plazmě , dehydroaripiprazol, má stejnou afinitu k dopaminovým D2 receptorům jako aripiprazol.
Aripiprazol se rychle vstřebává, Cmax v plazmě je dosaženo za 3-5 hodin. Absolutní biologická dostupnost tablet je 87 %, bez ohledu na příjem potravy. Aripiprazol je extenzivně distribuován do tkání s VD 4,9 l/kg. Při terapeutických koncentracích vyšších než 99 % se aripiprazol váže na sérové proteiny , zejména albumin . Aripiprazol neovlivňuje farmakokinetiku a farmakodynamiku warfarinu , to znamená, že nevytěsňuje warfarin z jeho spojení s krevními proteiny.
Aripiprazol podléhá pouze minimálnímu metabolismu prvního průchodu játry. Metabolizuje se v játrech třemi způsoby: dehydrogenací , hydroxylací a N-dealkylací . Podle experimentů in vitro dochází k dehydrogenaci a hydroxylaci aripiprazolu působením enzymů CYP3A4 a CYP2D6 a N-dealkylace je katalyzována enzymem CYP3A4 . Aripiprazol je hlavní složkou léku v krvi . V ustáleném stavu je plocha pod křivkou závislosti koncentrace léčiva na čase (AUC) dehydroaripiprazolu přibližně 39 % AUC aripiprazolu v plazmě.
Po jednorázové dávce aripiprazolu značeného 14C se přibližně 27 % radioaktivity stanoví v moči a 60 % ve stolici . Méně než 1 % nezměněného aripiprazolu se vylučuje močí a přibližně 18 % podané dávky se vylučuje v nezměněné formě stolicí. Celková clearance aripiprazolu je 0,7 ml/min/kg, především v důsledku vylučování játry.
Aripiprazol se má užívat jednou denně. Lék je pacienty dobře snášen. V klinických studiích nikdy nebyla potřeba titrace dávky tohoto léčivého přípravku.
Bristol-Myers Squibb zvažuje použití aripiprazolu v léčbě alkoholismu (AD) [2]
Přecitlivělost , věk do 18 let, laktace .
Onemocnění kardiovaskulárního systému ( ischemická choroba srdeční , infarkt myokardu , chronické srdeční selhání , poruchy vedení vzruchu), cerebrovaskulární onemocnění, stavy predisponující ke snížení krevního tlaku ( dehydratace , hypovolémie , užívání antihypertenziv) - riziko rozvoje ortostatické hypotenze ; epilepsie , onemocnění, při kterých je možný rozvoj záchvatů ; riziko rozvoje hypertermie (intenzivní fyzická aktivita, přehřátí, užívání anticholinergik, dehydratace), aspirační pneumonie (riziko poruchy motorické funkce jícnu a aspirace ); obezita , diabetes mellitus v anamnéze , těhotenství .
Frekvence: velmi zřídka (méně než 0,01 %), zřídka (více než 0,01 % a méně než 0,1 %), zřídka (více než 0,1 % a méně než 1 %), často (více než 1 % a méně než 10 %) velmi časté (více než 10 %)
Velmi zřídka - mdloby; zřídka - vazovagální syndrom , rozšíření hranic srdce, flutter síní , tromboflebitida , intrakraniální krvácení, cerebrální ischemie ; zřídka - bradykardie , palpitace , infarkt myokardu , prodloužení QT intervalu , zástava srdce , krvácení , fibrilace síní , srdeční selhání , AV blokáda , ischemie myokardu , hluboká žilní trombóza , flebitida , extrasystola ; často - ortostatická hypotenze, tachykardie .
Velmi vzácně - zvýšená aktivita ALT a ACT ; zřídka - ezofagitida , krvácení z dásní , glositida , melena , střevní krvácení, duodenální vřed , cheilitida , hepatitida , zvětšení jater, pankreatitida , perforace střeva ; zřídka - zvýšená aktivita OA; zvýšená chuť k jídlu , gastroenteritida , potíže s polykáním, plynatost , gastritida , zubní kaz , gingivitida , hemoroidy , gastroezofageální reflux , gastrointestinální krvácení, periodontální absces , otok jazyka, fekální inkontinence, kolitida , rektální krvácení, stomatitida , ulcerace sliznice ústní dutiny , fekalom , kandidóza ústní sliznice, cholelitiáza , říhání , žaludeční vřed ; často - dyspepsie , zvracení , zácpa ; velmi často - nevolnost , anorexie .
Velmi vzácně - anafylaxe , angioedém , svědění a kopřivka .
Velmi vzácně - zvýšená aktivita CPK , rhabdomyolýza , tendinitida , tenobursitida , revmatoidní artritida , myopatie ; zřídka - ossalgie , artralgie , myasthenia gravis , artritida , artróza , svalová slabost, svalové křeče, burzitida ; často - myalgie , svalové křeče.
Vzácně - delirium , euforie , bukoglosní syndrom , akineze , deprese vědomí až ztráta vědomí, hyporeflexie , obsedantní myšlenky, neuroleptický maligní syndrom ; zřídka - dystonie , svalové záškuby, snížená koncentrace, parestézie , třes končetin, impotence , bradykineze , snížení/pokles libida , panické reakce, apatie , dyskineze , ztráta paměti, strnulost , amnézie , mrtvice , hyperaktivita , depersonalizace , depersonalizace nálada, hyperreflexie , zpomalení mentálních funkcí, přecitlivělost na podněty, hypotenze , zhoršená okulomotorická reakce; často - závratě, třes , extrapyramidové poruchy , psychomotorický neklid, deprese , nervozita, zvýšené slinění, nepřátelství, sebevražedné myšlenky, mánie , nejistá chůze, zmatenost, odpor k pasivním pohybům (syndrom "ozubené kolo"); velmi často - nespavost , ospalost, akatizie .
Vzácně - hemoptýza , aspirační pneumonie, zvýšená tvorba sputa , suchost nosní sliznice, plicní edém , plicní embolie , hypoxie , respirační selhání, apnoe ; zřídka - bronchospasmus , epistaxe, škytavka , laryngitida ; často - dušnost , zápal plic.
Vzácně - makulopapulózní vyrážka , exfoliativní dermatitida , kopřivka ; zřídka - akné , vezikulární vyrážka , ekzém , alopecie , psoriáza , seborrhea ; často - suchá kůže, svědění, nadměrné pocení, kožní ulcerace.
Vzácně - zvýšené slzení, časté mrkání, otitis externa , amblyopie , hluchota , diplopie , nitrooční krvácení, fotofobie ; zřídka - suché oči, bolest oka, tinitus, zánět středního ucha , šedý zákal , ztráta chuti, blefaritida ; často - konjunktivitida , bolest ucha.
Vzácně - bolest mléčné žlázy , cervicitida , galaktorea , anorgasmie , pálení zevního genitálu , glukosurie , gynekomastie , nefrolitiáza , bolestivá erekce ; zřídka - cystitida , časté močení, leukorea , retence moči, hematurie , dysurie , amenorea , předčasná ejakulace , vaginální krvácení , vaginální kandidóza , selhání ledvin , děložní krvácení , menoragie , albuminurie , nykturie , polyurie často - inkontinence moči .
Vzácně - hyperkalémie , dna , hypernatrémie , cyanóza , acidifikace moči, hypoglykémie ; zřídka - dehydratace, edém , hypercholesterolémie , hyperglykémie , hypokalémie , diabetes mellitus , hyperlipidémie , žízeň , zvýšená hladina močoviny v krvi, hyponatrémie , anémie z nedostatku železa , hyperkreatininémie , hyperbilirubinémie , zvýšená aktivita LDH ; obezita často - hubnutí.
Vzácně - bolest v krku , ztuhlost v zádech, tíha v hlavě, kandidóza, ztuhlost v krku, Mendelssohnův syndrom , úpal; zřídka - bolest v pánvi, otok obličeje, malátnost, fotosenzitivita, bolest v čelisti, zimnice, ztuhlost čelisti, plynatost , napětí na hrudi; často - syndrom podobný chřipce, periferní edém, bolest na hrudi, v krku.
Nevolnost, zvracení, astenie, průjem, ospalost, tachykardie, extrapyramidové poruchy, přechodná ztráta vědomí.
LéčbaAktivní uhlí (50 g podaných 1 hodinu po aripiprazolu snížilo AUC aripiprazolu o 51 % a Cmax o 41 %), podpůrná péče, adekvátní zajištění dýchacích cest, oxygenace , účinná ventilace a symptomatická léčba. Sledování ukazatelů funkce kardiovaskulárního systému s registrací EKG k detekci arytmií. Pečlivé lékařské pozorování až do vymizení všech příznaků. Účinnost hemodialýzy je nepravděpodobná (prakticky není vylučována ledvinami v nezměněné podobě a je z velké části spojena s plazmatickými proteiny).
Sklon k sebevražedným myšlenkám a pokusům je charakteristický pro psychózy, takže léčba lékem by měla být kombinována s pečlivým lékařským dohledem. Lék by měl být předepisován v minimálním množství dostatečném k léčbě pacienta (snížení rizika úmyslného předávkování).
Riziko rozvoje tardivní dyskineze se zvyšuje s délkou antipsychotické terapie, proto pokud se během léčby objeví příznaky tardivní dyskineze, je třeba snížit dávku nebo lék vysadit. Po přerušení léčby se tyto příznaky mohou přechodně zesílit nebo se dokonce poprvé objevit.
Při léčbě antipsychotiky je možný rozvoj život ohrožujícího neuroleptického maligního syndromu ( hyperpyrexie , svalová rigidita, duševní poruchy a nestabilita autonomního nervového systému , včetně nestability pulsu a krevního tlaku, tachykardie, pocení a arytmie). Kromě toho je někdy možné zvýšení aktivity CPK , myoglobinurie (rhabdomyolýza) a akutní selhání ledvin. Pokud se objeví příznaky neuroleptického maligního syndromu nebo nevysvětlitelná horečka , je třeba lék vysadit.
U pacientů užívajících atypická antipsychotika byla zaznamenána hyperglykémie (v některých případech závažná, s ketoacidózou ), která může vést k hyperosmolárnímu kómatu a dokonce smrti. Přestože vztah mezi užíváním atypických antipsychotik a hyperglykemií zůstává nejasný, pacientům s diagnózou diabetes mellitus by se měla pravidelně měřit hladina glukózy v krvi při užívání atypických antipsychotik. Pacienti s rizikovými faktory pro diabetes mellitus (obezita, přítomnost diabetes mellitus v rodinné anamnéze), kteří užívají atypická antipsychotika, by měli být testováni na koncentraci glukózy v krvi na začátku léčby a pravidelně v průběhu léčby. U všech pacientů užívajících atypická neuroleptika je nutné neustálé sledování příznaků hyperglykémie, včetně zvýšené žízně, častého močení, polyfagie , slabosti.
Neexistují žádné adekvátní a dobře kontrolované studie u těhotných žen. Lék lze užívat během těhotenství, pokud potenciální přínos pro matku převáží potenciální riziko pro plod.
Aripiprazol přechází do mléka potkanů . Neexistují žádné údaje o pronikání aripiprazolu do lidského mléka. Během léčby se doporučuje přerušit kojení .
V období léčby je třeba dbát opatrnosti při činnostech, které vyžadují zvýšenou koncentraci pozornosti a rychlost psychomotorických reakcí.
Hg-blokátor histaminových receptorů famotidin , který způsobuje silnou inhibici sekrece kyseliny chlorovodíkové v žaludku , neměl na farmakokinetiku aripiprazolu žádný významný účinek . Silné inhibitory CYP2D6 ( chinidin ) a CYP3A4 ( ketokonazol ) mohou snížit perorální clearance aripiprazolu o 52 % a 38 % (doporučuje se snížení dávky aripiprazolu). Silný induktor CYP3A4 ( karbamazepin ) snižuje Cmax aripiprazolu o 68 % a 73 % a AUC aripiprazolu o 69 % a 71 % Cmax a AUC jeho aktivního metabolitu dehydroaripiprazolu, v daném pořadí. Podobné účinky lze očekávat u dalších induktorů CYP3A4 a CYP2D6.
Bylo prokázáno [3] , že v případech exacerbace chronické schizofrenie je aripiprazol významně účinnější než placebo. Lze objasnit [4] , že lék v dávce 30 mg/den má výhodu oproti placebu , ale toto není pozorováno u dávek 2 nebo 10 mg/den. Autoři zároveň konstatovali klinické zlepšení symptomů u všech pacientů léčených aripiprazolem. Bylo také zjištěno [5] , že lék v dávkách 15 nebo 30 mg/den je u exacerbace schizofrenie významně účinnější než placebo. Ve studii Carsona, Pigotta, Saha a kol. [6] porovnávali aripiprazol v dávce 30 mg/den s haloperidolem (10 mg/den) při léčbě pacientů s exacerbací schizofrenie. V porovnání s haloperidolem reagovalo na terapii pozitivně mnohem větší množství pacientů (snížení symptomů dle škály PANSS více než 30 %, stabilní stav 1 měsíc). Autoři navíc prokázali, že snížení negativních a depresivních symptomů u pacientů léčených aripiprazolem bylo významně větší než u haloperidolu. Výsledky řady krátkodobých studií tedy přesvědčivě prokázaly, že aripiprazol je účinný v léčbě pozitivních i negativních symptomů ve struktuře schizofrenie.
Dlouhodobé studie prokázaly, že aripiprazol je účinný v prevenci exacerbací chronické schizofrenie. Pacienti léčení aripiprazolem vykazovali významně nižší riziko exacerbací a lepší zlepšení ve srovnání s pacienty léčenými placebem [7] .
Srovnání neurokognitivního efektu v léčbě aripiprazolem a olanzapinem u chronické schizofrenie ukázalo signifikantní zlepšení sekundární verbální paměti u pacientů léčených aripiprazolem ve srovnání s olanzapinem (p<0,05) [8] .
Jak je uvedeno v publikaci v PLOS Medicinedva známí psychiatři, Jeffrey Lacasse a Jonathan Leo, široce inzerovali aripiprazol k nápravě chemické nerovnováhy v mozku; Webové stránky propagující použití aripiprazolu u schizofrenie a bipolární poruchy použily téměř totožné vysvětlení k popisu neuropatologických změn u těchto poruch a mechanismu účinku léku u nich. V tištěné reklamě stálo: "Když je aktivita klíčových mozkových chemických látek příliš vysoká, Abilify ji sníží... Když je aktivita klíčových mozkových chemických látek příliš nízká, Abilify ji zvýší." Protože informace o aripiprazolu schválené FDA označují jeho mechanismus účinku jako „neznámý“, je tato reklama, jak poznamenali Lacasse a Leo, diskutabilní. Kromě toho je pochybné, že složitost léčby bipolární poruchy (s její neznámou etiologií a dobře známou heterogenitou odpovědi na léčbu) je v této reklamě dostatečně vylíčena. Pro spotřebitele však mohou být takové reklamy atraktivní [9] .