Retinitis pigmentosa

Retinitis pigmentosa ( RP ) je dědičné, degenerativní oční onemocnění , které způsobuje vážné poškození zraku a často slepotu [1] . Progrese RP není sekvenční. Někteří lidé mohou mít příznaky již od dětství, jiní mohou příznaky zaznamenat později [2] . Obecně platí, že čím pozdější nástup, tím rychlejší zhoršení zraku. Ti bez RP mají periferní vidění 90 stupňů, zatímco lidé s RP mají periferní vidění méně než 90 stupňů.

Jako forma retinální dystrofie je RP způsobena abnormalitami ve fotoreceptorech ( tyčinky a čípky ) nebo retinálního pigmentového epitelu (RPE), což vede k progresivní ztrátě zraku. Postižení jedinci mohou zaznamenat vadnou adaptaci světla na tmu, tmu na světlo nebo nyctalopii (noční slepotu), která je důsledkem degenerace periferního zorného pole (tzv. tunelové vidění ). Někdy je centrální vidění ztraceno dříve, což nutí člověka dívat se na předměty úkosem.

Účinek RP nejlépe ilustruje srovnání s obrazovkou televize nebo počítače. Světelné pixely, které tvoří obraz na obrazovce, lze přirovnat k milionům světelných receptorů na sítnici oka. Čím méně pixelů na obrazovce, tím méně zřetelně bude obraz zobrazen. Méně než 10 procent fotoreceptorů v oku je schopno vnímat barvu při vysoké intenzitě světla za jasného nebo denního světla. Tyto receptory jsou umístěny ve středu kruhu sítnice. Zbývajících 90 procent fotoreceptorů dostává šedou škálu při nízké intenzitě světla, používá se při slabém osvětlení a nočním vidění a nachází se na periferii sítnice. RP ničí světelné receptory zvenčí dovnitř, od středu k okraji nebo ve sporadických drahách s odpovídajícím snížením zrakové účinnosti. Tato degenerace je progresivní a nemá žádný známý lék.

Příznaky a symptomy

RP je charakterizována progresivní ztrátou fotoreceptorů a může nakonec vést ke slepotě [3] . Lidé mohou zaznamenat jeden nebo více z následujících příznaků:

• Noční slepota nebo nyktalopie ;
• Tunelové vidění (žádné periferní vidění);
• Periferní vidění (žádné centrální vidění);
• Mřížkové vidění;
• Antipatie k jasnému světlu;
• Pomalé nastavení z tmavé do světlé a naopak;
• Rozmazané vidění;
• Špatné rozlišení barev
• Extrémní únava.

Související podmínky

RP může být:
(1) nesyndromový, to znamená, že se vyskytuje samostatně bez dalších klinických nálezů,
(2) syndrom s jinými neurosenzorickými poruchami, vývojovými poruchami nebo komplexními klinickými nálezy nebo
(3) sekundární k jiným systémovým onemocněním [ 4] .

• RP v kombinaci s hluchotou (vrozenou nebo progresivní) se nazývá Usherův syndrom .
• RP spojená s oftalmoplegií , dysfagií , ataxií a srdečními defekty, které se projevují jako porucha mitochondriální DNA - Bardet-Biedlův syndrom (také známý jako myopatie roztřepených červených vláken )
• RP v kombinaci s retardací, periferní neuropatií, akantovými (špičkovými) erytrocyty, ataxií, steatoreou, ukazuje na nedostatek VLDL, zřejmě v důsledku abetalipoproteinémie.
• RP s klinicky viditelnou asociací s řadou dalších vzácných genetických poruch (včetně svalové dystrofie a chronické granulomatózní choroby) jako součást McLeodova syndromu. Tento X-chromozomální recesivní fenotyp je charakterizován úplnou absencí povrchových proteinů XK buněk, a proto indikuje pokles exprese všech Kell antigenů červených krvinek. Pro účely transfuze jsou tito pacienti považováni za zcela nekompatibilní se všemi normálními a K0/K0 dárci.
• RP spojená s hypogonadismem a vývojovým opožděním s autozomálně recesivním vzorem dědičnosti, pravděpodobně se syndromem Lawrence-Loon-Barde-Biedl

Další stavy zahrnují neurosyfilis, toxoplazmózu ( Emedicine "Retinitis Pigmentosa" ) a Refsumův syndrom .

Genetika

Retinitis pigmentosa (RP) je jednou z nejčastějších forem dědičné degenerace sítnice [5] . Existují různé geny , které při mutaci mohou vést k fenotypu retinitis pigmentosa [6] . V roce 1989 nebyly identifikovány mutace v genu pro rodopsin , pigment , který hraje zásadní roli ve vizuální fototransdukci za špatných světelných podmínek. Od té doby bylo v tomto genu nalezeno přes 100 mutací, které představují 15 % všech typů degenerace sítnice . Většina z těchto mutací jsou missense mutace a jsou zděděny převážně dominantním způsobem.

Mezi typy patří:

Gen pro rodopsin kóduje hlavní protein vnějších segmentů fotoreceptorů. Studie ukazují, že mutace v tomto genu jsou zodpovědné za přibližně 25 % autozomálně dominantních forem RP [5] [7] .

Mutace v sestřihových faktorech pre-mRNA (PRPF3, PRPF4, PRPF31, PRPF8 a SNRNP200) vyvolávají spliceosomopatie vedoucí k rozvoji patologie. Takové mutace způsobují poruchy ve fungování komplexu spliceosomu U4/U6 nebo komplexu U5 (PRPF8).

Více než 150 dosud hlášených mutací v genu pro opsin spojený s mutací Pro23His RP v intradiskální doméně proteinu bylo poprvé hlášeno v roce 1990. Tyto mutace se vyskytují v celém genu opsinu a jsou distribuovány ve třech oblastech proteinu (intradiskální, transmembránové a cytoplazmatické domény ). Jednou z hlavních biochemických příčin RP v případě mutací rhodopsinových proteinů je skládání proteinů a molekulární chaperony . [8] Bylo zjištěno, že mutace kodonu 23 v genu pro rodopsin, který přeměňuje prolin na histidin , odpovídá za největší podíl mutací rodopsinu ve Spojených státech. Řada dalších studií uvádí další mutace, které také korelují s onemocněním. Tyto mutace zahrnují Thr58Arg, Pro347Leu, Pro347Ser a deleci Ile-255 [7] [9] [10] [11] [12] . V roce 2000 byla hlášena vzácná mutace na kodonu 23 způsobující autosomálně dominantní retinitis pigmentosa, ve které se prolin změnil na alanin . Tato studie však ukázala, že retinální dystrofie spojená s touto mutací byla charakterizována mírnou formou a průběhem. Navíc, čím více jsou amplitudy elektroretinografie zachovány , tím více převládá mutace Pro23His [13] .

Patofyziologie

Studie na zvířatech ukazují, že pigmentový epitel nedokáže fagocytovat ztracené tyčinky vnějšího segmentu ploténky, což vede k akumulaci úlomků z tyčinek vnějšího segmentu. U myší s homozygotní recesivní degenerativní mutací sítnice se fotoreceptorové tyčinky přestanou vyvíjet a podstoupí degeneraci před dokončením zrání buněk. Existuje také defekt cGMP fosfodiesterázy; to vede k toxickým hladinám cGMP.

Příznaky

Retinitis pigmentosa (běžně označovaná jako "RP") je onemocnění charakterizované ztrátou fotoreceptorových buněk citlivých na světlo umístěných v zadní části oka, jako je film ve fotoaparátu. Obvykle jsou jako první postiženy tyčinky fotoreceptorů (odpovědné za noční vidění), takže ztráta nočního vidění ( nyktalopie ) je obvykle prvním příznakem. Denní vidění (zprostředkované čípky) obvykle přetrvává až do pozdějších fází onemocnění. Skvrnitost pigmentového epitelu sítnice s černou kostně -spikulární pigmentací (nebo patognomický symptom , obvykle svědčící pro retinitis pigmentosa. Mezi další oční rysy patří bledost terče zrakového nervu, oslabení (ztenčení) sítnicových cév, celofánová makulopatie, cystický makulární edém a zadní subkapsulární katarakta .

Diagnostika

Diagnóza retinitis pigmentosa se opírá o dokumentaci progresivní ztráty funkce fotoreceptorových buněk prostřednictvím elektroretinografie (ERG) a testování zorného pole .

Způsob dědičnosti RP je určen rodinnou anamnézou. Je známo nejméně 35 různých genů nebo lokusů , které způsobují "nesyndromickou RP" (RP nevyplývající z jiného onemocnění nebo části širšího syndromu ).

Testování DNA je dostupné na klinickém základě pro:

• RLBP1 ( autosomálně recesivní , typ Bothnia RP)
• RP1 (autosomálně dominantní, RP1)
• RHO (autosomálně dominantní, RP4)
• RDS (autosomálně dominantní, RP7)
• PRPF8 (autosomálně dominantní, RP13)
• PRPF3 (autosomálně dominantní, RP18)
• CRB1 ( autosomálně recesivní , RP12)
• ABCA4 ( autosomálně recesivní , RP19)
• RPE65 ( autosomálně recesivní , RP20)

U všech ostatních genů (např. DHDDS) je molekulárně genetické testování dostupné pouze na výzkumné bázi.

RP může být zděděno autozomálně dominantním, autozomálně recesivním způsobem nebo vázaným na X. X-vázaná RP může být buď recesivní, postihující primárně pouze muže, nebo dominantní, postihující muže i ženy, ačkoli muži bývají postiženi spíše mírně. Byly popsány i některé digenní (řízené dvěma geny) a mitochondriální formy.

Genetické poradenství závisí na přesné diagnóze, určení typu dědičnosti v každé rodině a výsledcích molekulárně genetického vyšetření.

Léčba

V současné době neexistuje žádný lék na retinitis pigmentosa, ale léčba je nyní dostupná v některých zemích. Progresi onemocnění lze u některých pacientů snížit denním příjmem 15 000 IU (což odpovídá 4,5 mg) palmitátu vitaminu A [14] . Nedávné studie ukázaly, že správná suplementace vitamínů může oddálit slepotu až o 10 let (snížením ročních ztrát z 10 % na 8,3 %) u některých pacientů v určitých fázích onemocnění [15] ., Uvedeno na trh v únoru 2011, Argus retinální protéza byla první schválenou léčbou tohoto onemocnění a je dostupná v Německu, Francii, Itálii a Spojeném království. Obsluha protetiky je popsána zde . Průběžné výsledky dlouhodobých studií s 30 pacienty byly publikovány v roce 2012 [16] .

Implantát sítnice Argus II byl také schválen pro experimentální použití v USA. [17] [18] [19] Zařízení může pomoci dospělým s RP, kteří ztratili schopnost vnímat tvary a pohyby, aby byli mobilnější a vykonávali každodenní činnosti. V červnu 2013 oznámilo 12 nemocnic v USA, že brzy zahájí konzultace pro pacienty s RP v rámci přípravy na spuštění Argus II koncem téhož roku [20] .

Výzkum

Budoucí léčba může zahrnovat transplantaci sítnice, umělé retinální implantáty [21] , genovou terapii , kmenové buňky , výživové doplňky a/nebo medikamentózní terapii .

2006: Stem Cells: Britští vědci pracující s myšími transplantovali kmenové buňky myším již v pokročilé fázi vývoje a již programovali vývoj myších fotoreceptorových buněk, které byly geneticky indukovány tak, aby napodobovaly lidské stavy retinitis pigmentosa a věkem podmíněné makuly degenerace . Tyto fotoreceptory se vyvinuly a vytvořily nezbytná neurální spojení v sítnici zvířete, což je klíčový krok při obnově zraku. Dříve se předpokládalo, že zralá sítnice nemá žádnou regenerační schopnost. Tento výzkum může v budoucnu vést k využití transplantace u lidí ke zmírnění slepoty [22] .

2008: Vědci z Osaka Biological Science Institute identifikovali protein s názvem Pikachurin , o kterém se domnívají, že by mohl vést k léčbě retinitis pigmentosa [23] [24]

2010: Zdá se, že dostupná genová terapie u myší funguje [1] .

2010: R-Tech Ueno (japonská lékařská výrobní společnost) dokončila fázi II klinických zkoušek očního roztoku UF-021 (název produktu Ocuseva(TM)) pro retinitis pigmentosa.

2012: Vědci z Columbia University Medical Center na zvířecím modelu ukázali, že genová terapie a indukovaná terapie pluripotentními kmenovými buňkami mohou být v budoucnu životaschopnými možnostmi léčby retinitis pigmentosa [25] .

2012: Vědci z University of Miami 's Bascom Palmer Eye Institute prezentovali data ukazující ochranu fotoreceptorů na zvířecím modelu, když byly do oka injikovány mesencefalické astrocyty neurotrofického faktoru (MANF) [26] .

2014: Studie provedená na University of Alicante ve Španělsku ukázala, že kanabinoidy z marihuany mohou zpomalit ztrátu zraku v případech retinitis pigmentosa [27] .

Vědcům z Kalifornské univerzity v Berkeley se podařilo obnovit zrak slepým myším pomocí „fotospínače“, který aktivuje gangliové buňky sítnice ve vzorku s poškozenými tyčinkovými a čípkovými buňkami [28] .

2019: Vědci z Wilmer Eye Institute, Johns Hopkins University School of Medicine a MD 3Nacuity Pharmaceuticals oznamují, že perorální lék N-acetylcystein ​​vycházející z výzkumu zlepšuje funkci fotoreceptorů retinálních čípků u pacientů s retinitis pigmentosa.

2020: Přehled vědecké literatury o různých oftalmologických technikách elektrické stimulace předběžně dospěl k závěru, že transkorneální elektrická stimulace (doporučení úrovně B) je u retinitis pigmentosa „možná“ [29] .

Pozoruhodné případy

• Derrick Morgan, jamajský ska , rocksteady a reggae hudebník.
• Neil Fachie , britský paralympijský cyklista. [třicet]
• Lindy Howe , australský tandemový cyklista a plavec [31]
• John Wellner , americký herec [32]
• Steve Wynn, americký obchodní magnát a vývojář kasina v Las Vegas [33]
• Rachel Leahcar , australská zpěvačka
• Willie Brown, bývalý starosta San Francisca
• Steve Lonegan, starosta Bogoty, New Jersey, republikánský kandidát do Senátu USA
• Amanda Swofford , americká modelka [34]
• Richard Bernstein, soudce Nejvyššího soudu v Michiganu.
• Ian Treherne , britský fotograf.
• Matthew Benton, kabaretní superstar a majitel/výkonný ředitel/umělecký ředitel tanečníků Matthew Benton.
• Molly Burke, motivační řečník, blogger.

Poznámky

1. ↑ 1 2 Genetická reaktivace čípkových fotoreceptorů Obnovuje vizuální odezvy u Retinitis pigmentosa . Získáno 23. prosince 2014. Archivováno z originálu 18. října 2010. (neurčitý)
2. ↑ Koenekoop, R.K.; Loyer, Magali; Ruka, Collette K; Al Mahdi, Huda; Dembinská, Olga; Beneish, Raquel; Racine, Julie; Rouleau, Guy A. Nové mutace RPGR s odlišnými fenotypy retinitis pigmentosa ve francouzsko-kanadských rodinách  // American  Journal of Ophthalmology : deník. - 2003. - Sv. 136 , č. 4 . - S. 678-668 . - doi : 10.1016/S0002-9394(03)00331-3 .
3. ↑ Farrar GJ, Kenna PF, Humphries P. O genetice retinitis pigmentosa ao na mutacích nezávislých přístupech k terapeutické intervenci  //  The EMBO Journal : deník. - 2002. - březen ( roč. 21 , č. 5 ). - S. 857-864 . - doi : 10.1093/emboj/21.5.857 . — PMID 11867514 .
4. ↑ Daiger SP, Sullivan LS, Bowne SJ. Geny a mutace způsobující retinitis pigmentosa. Clin Genet 2013:84:132–141.
5. ↑ 1 2 Hartong DT, Berson EL, Dryja TP Retinitis pigmentosa  //  The Lancet . - Elsevier , 2006. - Listopad ( roč. 368 , č. 9549 ). - S. 1795-1809 . - doi : 10.1016/S0140-6736(06)69740-7 . — PMID 17113430 .
6. ↑ OMIM 268000
7. ↑ 1 2 Berson EL, Rosner B., Sandberg MA, Dryja TP Oční nálezy u pacientů s autozomálně dominantní retinitis pigmentosa a defektem genu pro rodopsin (Pro-23-His  )  // JAMA Oftalmologie : deník. - 1991. - Leden ( roč. 109 , č. 1 ). - S. 92-101 . - doi : 10.1001/archopht.1991.01080010094039 . — PMID 1987956 .
8. ↑ Senin II, Bosch L., Ramon E., et al. Ca 2+  / recoveryin dependentní regulace fosforylace rhodopsinového mutantu R135L spojeného s retinitis pigmentosa  // Biochemical and Biophysical Research Communications : deník. - 2006. - říjen ( roč. 349 , č. 1 ). - S. 345-352 . - doi : 10.1016/j.bbrc.2006.08.048 . — PMID 16934219 .
9. ↑ Dryja TP, McGee TL, Reichel E., et al. Bodová mutace genu pro rodopsin v jedné formě retinitis pigmentosa  (anglicky)  // Nature : journal. - 1990. - Leden ( roč. 343 , č. 6256 ). - str. 364-366 . - doi : 10.1038/343364a0 . — PMID 2137202 .
10. ↑ Dryja TP, McGee TL, Hahn LB, et al. Mutace v genu pro rodopsin u pacientů s autozomálně dominantní retinitis pigmentosa  //  The New England Journal of Medicine  : journal. - 1990. - Listopad ( roč. 323 , č. 19 ). - S. 1302-1307 . - doi : 10.1056/NEJM199011083231903 . — PMID 2215617 .
11. ↑ Berson EL, Rosner B., Sandberg MA, Weigel-DiFranco C., Dryja TP Oční nálezy u pacientů s autozomálně dominantní retinitis pigmentosa a rhodopsin, prolin-347-leucin  // American Journal of  Ophthalmology : deník. - 1991. - Květen ( roč. 111 , č. 5 ). - S. 614-623 . — PMID 2021172 .
12. ↑ Inglehearn CF, Bashir R., Lester DH, Jay M., Bird AC, Bhattacharya SS Delece 3 bp v genu pro rodopsin v rodině s autosomálně dominantní retinitis pigmentosa  // American  Journal of Human Genetics : deník. - 1991. - Leden ( roč. 48 , č. 1 ). - str. 26-30 . — PMID 1985460 .
13. ↑ Oh, Kean T.; Weleber, R.G.; Loterie, A; Oh, DM; Billingslea, AM; Stone, EM Popis nové mutace v rodopsinu, Pro23Ala a srovnání s elektroretinografickými a klinickými charakteristikami mutace Pro23His   // JAMA Oftalmologie : deník. - 2000. - 1. září ( roč. 118 , č. 9 ). - S. 1269-1276 . - doi : 10.1001/archopht.118.9.1269 . — PMID 10980774 .
14. ↑ Berson, Eliot L.; Rosner, B; Sandberg, M. A.; Hayes, KC; Nicholson, BW; Weigel-DiFranco, C; Willett, W. Randomizovaná studie suplementace vitaminem A a vitaminem E pro retinitis Pigmentosa  //  JAMA oftalmologie : deník. - 1993. - 1. června ( roč. 111 , č. 6 ). - str. 761-772 . - doi : 10.1001/archopht.1993.01090060049022 . — PMID 8512476 .
15. ↑ Berson EL Dlouhodobé zrakové prognózy u pacientů s retinitis pigmentosa: přednáška Ludwiga von Sallmanna   // Exp . Eye Res. : deník. - 2007. - Sv. 85 , č. 1 . - str. 7-14 . - doi : 10.1016/j.exer.2007.03.001 . — PMID 17531222 . To není ověřeno mnoha lékaři
16. ↑ Humayun, MS; Dorn, JD; da Cruz, L; Dagnelie, G; Sahel, JA; Stanga, P.E.; Cideciyan, A. V.; Duncan, JL; Eliott, D; Filly, E; Ho, AC; Santos, A; Safran, AB; Arditi, A; Del Priore, L.V.; Greenberg, RJ; Studie Argus II, skupina. Průběžné výsledky mezinárodního testu zrakové protézy Second Sight  (anglicky)  // Oftalmologie: časopis. - 2012. - Duben ( roč. 119 , č. 4 ). - str. 779-788 . - doi : 10.1016/j.ophtha.2011.09.028 . — PMID 22244176 .
17. ↑ FDA schvaluje první implantát sítnice pro vzácné oční onemocnění (odkaz není k dispozici) . Reuters (14. února 2013). Získáno 14. února 2013. Archivováno z originálu 15. února 2013. (neurčitý) 
18. ↑ FDA schvaluje první implantát sítnice pro dospělé se vzácným genetickým onemocněním oka (odkaz není k dispozici) . Food and Drug Administration (14. února 2013). Datum přístupu: 5. ledna 2015. Archivováno z originálu 23. prosince 2014. (neurčitý) 
19. ↑ Nevidomí možná brzy znovu uvidí, protože věda se připravuje na uvedení high-tech kyborgských očí na trh . Daily Mail (9. února 2013). Získáno 12. února 2013. Archivováno z originálu 2. září 2016. (neurčitý)
20. ↑ Čip sítnice „First Bionic Eye“ pro nevidomé  (29. června 2013). Archivováno z originálu 27. února 2019. Staženo 30. června 2013.
21. ↑ Rush University Medical Center (2005-01-31). Oftalmologové implantují pěti pacientům umělý silikonový mikročip sítnice k léčbě ztráty zraku způsobeného retinitis Pigmentosa . Tisková zpráva . Archivováno z originálu 8. února 2005. Získáno 2007-06-16 .
22. ↑ MacLaren, RE; R. A. Pearson; A MacNeil; RH Douglas; T. E. sůl; M Akimoto; Swaroop; JC Sowden; RR Ali. Oprava sítnice transplantací prekurzorů fotoreceptorů  (anglicky)  // Nature (journal)  : journal. - 2006. - 9. listopadu ( roč. 444 , č. 7116 ). - S. 203-207 . - doi : 10.1038/nature05161 . — PMID 17093405 .
23. ↑ Sato S., Omori Y., Katoh K., et al. Pikachurin, dystroglykanový ligand, je nezbytný pro tvorbu fotoreceptorové stuhové synapse  (anglicky)  // Nat. neurosci.  : deník. - 2008. - Srpen ( roč. 11 , č. 8 ). - S. 923-931 . - doi : 10.1038/nn.2160 . — PMID 18641643 .
24. ↑ Lightning-Fast Vision Protein pojmenovaný po Pikachu Archivováno 11. července 2017 na Wayback Machine 24. července 2008
25. ↑ Experimenty ukazují, že retinitis pigmentosa je léčitelná Archivováno 13. prosince 2018 na Wayback Machine 22. prosince 2012
26. ↑ OASIS . Datum přístupu: 23. prosince 2014. Archivováno z originálu 2. března 2014. (neurčitý)
27. ↑ THC může zpomalit ztrátu zraku způsobenou retinitis Pigmentosa . Datum přístupu: 23. prosince 2014. Archivováno z originálu 23. prosince 2014. (neurčitý)
28. ↑ Obnovení zrakové funkce slepým myším pomocí fotospínače, který využívá elektrofyziologickou přestavbu gangliových buněk sítnice: Neuron . Získáno 23. prosince 2014. Archivováno z originálu 17. března 2014. (neurčitý)
29. ↑ Perin C, Viganò B, Piscitelli D, Matteo BM, Meroni R, Cerri CG (2020). „Neinvazivní proudová stimulace při obnově zraku: přehled literatury“ . Restorativní neurologie a neurověda . 38 (3): 239-250. DOI : 10.3233/RNN-190948 . PMC  7504999 . PMID  31884495 .
30. ↑ Neil Fachie http://www.paralympics.org.uk/gb/athletes/neil-fachie Archivováno 31. srpna 2012 na Wayback Machine
31. ↑ McDonald, Margie . Wheel se otáčí o celý kruh, zatímco hrdá Lindy jezdí pro dvě země v Pekingu , The Australian  (31. května 2008), str. 54. Archivováno z originálu 23. května 2013. Staženo 1. února 2012.
32. ↑ CSI Hrají: Jon Wellner . CBS . Získáno 5. října 2010. Archivováno z originálu 8. září 2010. (neurčitý)
33. ↑ Paumgarten, Nick Doh! Oddělení: Loket za 40 milionů dolarů . New Yorker. Získáno 13. srpna 2012. Archivováno z originálu 14. července 2014. (neurčitý)
34. ↑ Rozhovor s Metro Online . Získáno 4. září 2006. Archivováno z originálu 11. března 2007. (neurčitý)

Odkazy

• GeneReviews/NCBI/NIH/UW záznam o Retinitis Pigmentosa Přehled
• Podpůrná skupina pacientů pro RP54 C2orf71 Retinitis Pigmentosa

Slovníky a encyklopedie	Velká dánština Britannica (online) Brockhaus
V bibliografických katalozích BNE : XX533700 BNF : 11993808d GND : 4254086-0 J9U : 987007534078605171 LCCN : sh85113336 NDL : 01149402