Atypická antipsychotika (atypická antipsychotika) jsou novou třídou léků, nejčastějším rozdílem od klasických (typických) antipsychotik je nižší stupeň afinity k dopaminovým D 2 receptorům a přítomnost multireceptorového vazebného profilu (afinita k jiným typům receptorů ) ; to je způsobeno jejich farmakologickými vlastnostmi, díky nimž jsou „měkčí“, v obecném případě lépe snášené léky.
Nejběžnějšími atypickými antipsychotiky na světě jsou asenapin , amisulprid , aripiprazol , ziprasidon , iloperidon , quetiapin , klozapin , lurasidon , olanzapin , paliperidon , risperidon a sertindol [1] . Sulpirid a thioridazin jsou některými autory klasifikovány jako typická antipsychotika, jiní jako atypická [2] .
Podle všeobecného přesvědčení je hlavním rozdílem mezi typickými a atypickými antipsychotiky to, že tato antipsychotika nezpůsobují nebo jen zřídka způsobují extrapyramidové poruchy [3] . Jsou však zaznamenány i další znaky charakteristické pro atypická neuroleptika: výrazně nižší pravděpodobnost zvýšení prolaktinu (hyperprolaktinémie) [3] [4] , výskyt tzv. NIDS ( neuroleptic-induced deficient syndrome ) [5] a neuroleptická deprese [5] [6] , pozitivní vliv na negativní symptomy a kognitivní poruchy [3] [4] [5] .
Hlavní účinek typických antipsychotik je spojen především s jejich antagonismem k dopaminovým D 2 receptorům a snížením neurotransmise v různých dopaminergních systémech: antipsychotika inhibují dopaminergní přenos nejen v mezolimbické nervové dráze , ale také v nigrostriatální , tuberoinfundibulární [7] a mezokortikální [8] [ 9] . Schopnost těchto léků snižovat psychotické symptomy je spojena se snížením aktivity mezolimbických dopaminergních neuronů a extrapyramidové nežádoucí účinky jsou spojeny s inhibicí dopaminu v nigrostriatální dráze [7] . Působení typických antipsychotik na tuberoinfundibulární dráhu způsobuje neuroendokrinní poruchy včetně hyperprolaktinémie [7] a inhibice dopaminu v mezokortikální dráze [9] a ve frontální oblasti mozkové kůry [10] vede k nárůstu negativních poruch. (nárůst apatie, nedostatek iniciativy) [9 ] , zvýšená kognitivní dysfunkce [10] , vznik nebo zrychlení progrese vady. Charakteristickým rysem působení atypických antipsychotik je jejich selektivní účinek na mezolimbický dopaminergní přenos s minimálním účinkem na nigrostriatální dráhu [11] a tuberoinfundibulární dráhu, což snižuje pravděpodobnost extrapyramidových, endokrinních a mentálních nežádoucích účinků.
Většina atypických neuroleptik se navíc vyznačuje antagonismem k serotoninovým receptorům 2. typu 5-HT 2 , což podle některých výzkumníků vysvětluje terapeutický účinek (avšak nedostatečně prokázaný) na negativní symptomy ( emocionální otupělost , lhostejnost, asociálnost, atd.) a narušené myšlení [12] . Mezi serotoninem a dopaminem existuje vzájemný vztah a blokáda 5-HT2 receptorů způsobuje uvolňování dopaminu v 14][13][prefrontálním kortexu
Existují další mechanismy, které vysvětlují terapeutický účinek charakteristický pro atypická antipsychotika a relativně nízké riziko nežádoucích účinků. Takže amisulprid (solian) v nízkých dávkách selektivně blokuje presynaptické dopaminové receptory a aktivuje uvolňování dopaminu; ve vysokých dávkách je účinným antagonistou postsynaptických dopaminových receptorů [ 15] . Aripiprazol ( Abilify ) se vyznačuje částečným agonismem k dopaminovým receptorům [13] : působí jako funkční antagonista v mezolimbické dopaminové dráze, kde zvýšená hladina dopaminu podle výzkumníků způsobuje rozvoj produktivních symptomů (bludy a halucinace) , ale je funkčním agonistou v mezokortikálních drahách, kde se zdá, že snížení dopaminové aktivity způsobuje rozvoj negativních symptomů a kognitivní poruchy [16] .
Absence nebo nízká pravděpodobnost extrapyramidových příznaků při užívání atypických antipsychotik se vysvětluje také nízkou úrovní vazby těchto léků na D 2 receptory v terapeutických dávkách: u pacientů, jejichž vazebná hladina zůstává pod 75 %, se extrapyramidové poruchy nevyskytují. Například hladina vazby D2 receptorů klozapinu ( azaleptinu) v terapeutických dávkách je v rozmezí 20-67 %. V jiných případech se nízká pravděpodobnost extrapyramidových poruch vysvětluje vysokým stupněm afinity k 5-HT 2 receptorům (při absenci nadměrné blokády D 2 receptorů při terapeutických dávkách) [17] .
Tyto často zaznamenané rozdíly v účinku typických a atypických antipsychotik nejsou absolutní. Ve třídě typických antipsychotik existují léky, které vzácně způsobují extrapyramidové poruchy, například periciazin (neuleptil), thioridazin (sonapax); atypická antipsychotika jako risperidon (rispolept), olanzapin (ziprexa) a ziprasidon (zeldox) se vyznačují významným rizikem extrapyramidových poruch, které se zvyšuje se zvyšující se dávkou [18] . Risperidon blokuje D2 receptory v hypotalamu a způsobuje hyperprolaktinémii ještě více než klasická antipsychotika. Často způsobuje zvýšení prolaktinu a amisulpridu [12] ; a při užívání ziprasidonu , olanzapinu je zvýšení prolaktinu možné pouze ve vzácných případech.
Obecně se třída atypických neuroleptik vyznačuje značnými rozdíly jak v mechanismu účinku, tak v terapeutické účinnosti a vedlejších účincích; lze se setkat s názorem, že rozdělení antipsychotik na typická a atypická asi stojí za přehodnocení [19] [20] . Některá z antipsychotik ( flupentixol , thioridazin ) jsou některými autory řazena mezi klasická léčiva, jiná mezi atypická [21] . Neexistuje jednotný názor na přiřazení k té či oné skupině sulpiridu (eglonil) [2] [22] [23] .
Atypická antipsychotika, která mají výrazně lepší toleranci než tradiční antipsychotika a zároveň často stejně účinně zastavují psychózu , však s větší pravděpodobností vyvolávají metabolické poruchy vedoucí k obezitě , diabetes mellitus a kardiovaskulárním onemocněním [24] [25] . V některých případech byl učiněn závěr o větší bezpečnosti atypických neuroleptik ve srovnání s typickými v důsledku nadhodnocení dávek užívaného léku v kontrolní skupině: účinek atypických antipsychotik byl srovnáván s účinkem vysokých dávek haloperidolu u kterých je zaručeno, že budou mít závažné vedlejší účinky [26] .
Jedna randomizovaná kontrolovaná studie ukázala, že metformin může snížit přírůstek hmotnosti u pacientů užívajících atypická antipsychotika, zejména v kombinaci se změnami životního stylu (dieta a cvičení) [27] .
| Akutní extrapyramidové poruchy | Zvýšení prolaktinu | Obezita a metabolické poruchy ( hyperglykémie , dyslipidémie ) | Prodloužení QT intervalu | Ospalost | Ortostatická hypotenze a tachykardie | Anticholinergní vedlejší účinky | |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Risperidon | Střední nebo nízké riziko (závisí na dávce) | vysoké riziko | střední riziko | Střední nebo nízké riziko (závisí na dávce) | střední riziko | ||
| amisulprid | Střední nebo nízké riziko (závisí na dávce) | vysoké riziko | střední riziko | střední riziko | |||
| klozapin | vysoké riziko | vysoké riziko | vysoké riziko | vysoké riziko | |||
| olanzapin | Střední nebo nízké riziko (závisí na dávce) | střední riziko | vysoké riziko | Střední nebo nízké riziko (závisí na dávce) | střední riziko | ||
| kvetiapin | střední riziko | vysoké riziko | střední riziko | ||||
| ziprasidon | nízké riziko | Střední nebo nízké riziko (nízké, pokud pacienti nemají poruchy srdečního vedení) | Střední nebo nízké riziko |
Dlouho se věřilo, že je nemožné vytvořit silné antipsychotikum bez výrazného účinku na motorické funkce, a proto je schopnost těchto léků zastavit psychózy nevyhnutelně spojena s jejich neurologickými (extrapyramidovými) vedlejšími účinky [35] . V roce 1968 byl však syntetizován lék klozapin , při jehož použití bylo riziko extrapyramidových vedlejších účinků mnohem nižší a účinnost ve vztahu k rezistentním symptomům vyšší. Po nějaké době se však zjistilo, že při užívání klozapinu se mohou rozvinout další, rovněž závažné komplikace, a hlavním cílem vědců byla syntéza léků podobných klozapinu, ale bezpečnějších. Byly vyvinuty nové léky, které byly navzdory své velké chemické a farmakologické heterogenitě souhrnně označovány jako atypická antipsychotika kvůli nízkému riziku nepříznivého neurologického poškození [12] .
Samotný klozapin byl stažen z oběhu kvůli relativně častým úmrtím na agranulocytózu ; v roce 1990 byl pro své unikátní vlastnosti vrácen do klinické praxe, avšak s indikací nutnosti kontroly krevního obrazu při léčbě. Ukázalo se, že klozapin účinně ovlivňuje nejen produktivní symptomy schizofrenie ( bludy , halucinace , podezřívavost, poruchy myšlení), ale i zjevně negativní, na rozdíl od klasických (typických) antipsychotik, která ve vysokých dávkách sama vyvolávají sekundární negativní symptomatologie . Tyto vlastnosti jsou charakteristické i pro jiná atypická antipsychotika.
Atypická antipsychotika jsou neméně účinná než typická antipsychotika v léčbě produktivních (halucinatorně-bludných) symptomů, ale podle ruských autorů se od sebe liší profilem psychotropního účinku - účinkem na určité syndromy převažující ve struktuře porucha . Tento úhel pohledu západní autoři nesdílejí [36] .
Například ruští autoři vyjadřují názor, že při stejné celkové antipsychotické účinnosti se klozapin a olanzapin vyznačují mírně výraznějším globálním (incizivním) antipsychotickým účinkem, zatímco risperidon a amisulprid jsou selektivní (antibludní a antihalucinační) [3 ] .
Existuje tvrzení založené na západním výzkumu, že atypická antipsychotika jsou často účinná při léčbě pacientů, kteří jsou rezistentní na typická antipsychotika. Studie podporující tento předpoklad však měly řadu metodologických nedostatků. Dostatečně byla prokázána pouze vysoká účinnost klozapinu u rezistentních forem schizofrenie, nikoli však jiných atypických antipsychotik [12] .
Současné výzkumy ukazují, že atypická antipsychotika nemají prokázanou klinicky významnou účinnost ve vztahu k primárním negativním symptomům schizofrenie (tj. těm negativním symptomům, které jsou způsobeny přímo samotnou poruchou) [37] .
Je možné, že atypická neuroleptika, aniž by ovlivnila primární negativní symptomy, eliminují svým antipsychotickým účinkem (snížení bludů a halucinací u psychotických pacientů) tzv. sekundární negativní symptomy v důsledku vymizení extrapyramidových poruch při přechodu z typického antipsychotika na atypická [21] [28] , snížení symptomů deprese [3] , vzácnost rozvoje inhibičního účinku a vzácnost rozvoje neuroleptické deprese [38] .
Existuje názor, že u pacientů s primárně negativními příznaky je použití amisulpridu stále účinné, ale tento názor vyžaduje další potvrzení [38] .
Typická antipsychotika v konvenčních dávkách nevykazují příznivé účinky na kognitivní funkce u schizofrenie: jejich sklon k rozvoji vedlejších účinků, jako jsou extrapyramidové poruchy, může dále zhoršit kognitivní poruchy. Navíc anticholinergika běžně používaná k léčbě extrapyramidových poruch zhoršují kognici, zejména paměťové funkce [39] . Antagonismus k α 1 - adrenoreceptorům může také nežádoucím způsobem ovlivnit kognitivní funkce [40] .
Existují důkazy, že pacienti užívající atypická antipsychotika vykazují lepší kognitivní výsledky než pacienti užívající klasická antipsychotika [39] . Na druhou stranu studie ve prospěch příznivého kognitivního účinku atypických antipsychotik mají určité metodologické nedostatky [12] a srovnávací studie účinků na kognitivní funkce typických antipsychotik (v nízkých dávkách) a atypických antipsychotik neodhalily významné rozdíly, přičemž je metodologicky bezchybnější [12] [41] .
Studie z roku 2007 dospěla k závěru, že zlepšený výkon může být způsoben tím, že se pacienti přizpůsobují opakovaným testům, což je praktický efekt [42] [ 43] .
Anticholinergní vlastnosti některých atypických antipsychotik (především klozapinu) [39] a antihistaminové vlastnosti některých těchto léků [44] mohou mít nepříznivé účinky na kognitivní funkce [39] [44] . Amisulprid v nízkých dávkách je částečný agonista / antagonista : zvyšuje aktivitu dopaminu sníženou v prefrontálním kortexu, a tak může přispět ke snížení kognitivních symptomů. Ve vysokých dávkách však amisulprid působí jako antagonista D2 receptoru a vede ke zvýšené kognitivní poruše. Aripiprazol (Abilify), který je regulátorem dopaminové aktivity (parciální agonista/antagonista v celém rozsahu terapeutických dávek), má pravděpodobně nejpříznivější vliv na kognitivní funkce [40] .
FDA (Food and Drug Administration) zahrnula informace o kognitivních poruchách způsobených atypickými antipsychotiky do svých bezpečnostních databází [45] .
Předpokládá se, že antidepresivní účinek některých neuroleptik je způsoben blokádou 5-HT 1A receptorů [46] . Metaanalýza publikovaná v The Lancet v roce 2009 , zahrnující 150 dvojitě zaslepených studií, ukázala, že amisulprid , klozapin , olanzapin a aripiprazol byly významně účinnější než typická antipsychotika při snižování symptomů deprese, zatímco risperidon tuto nadřazenost prokázal . .
Dvouletá reprezentativní klinická studie prokázala, že dlouhodobé užívání atypických antipsychotik vede k trvalému snížení symptomů deprese (měřeno pomocí škál PANSS-D a CDSS). Mezi sledovanými léky (olanzapin, quetiapin, risperidon a ziprasidon) však nebyl žádný rozdíl v antidepresivních účincích [47] . V jiné studii, 4měsíční randomizované, nezaslepené studii, byl kvetiapin lepší než risperidon při snižování symptomů deprese [28] .
Předpokládá se však, že zvýšení hladin prolaktinu během léčby některými atypickými antipsychotiky vede k rozvoji depresivních poruch [30] [48] [49] , hostility a úzkosti [30] [48] . U pacientů s hyperprolaktinemií vyvolanou typickými antipsychotiky byly často pozorovány emoční poruchy a poruchy osobnosti, podrážděnost, deprese nálady a poruchy spánku. Stejné poruchy se mohou zjevně vyskytnout při léčbě risperidonem a takovými atypickými neuroleptiky první generace , jako je sulpirid a amisulprid [50] . Podle M. Ivanova a kol. ( 2009 ), neuroleptiky indukovaná hyperprolaktinémie je spojena s vysokým rizikem rozvoje negativních symptomů, deprese, poruch spánku a úzkosti [51] .
Podle metaanalýzy vede u rezistentní deprese přidání atypických antipsychotik k léčbě antidepresivy SSRI ke zlepšení srovnatelnému s efektem přidání lithiových přípravků , ale léčba jimi je dražší [52] .
V metaanalýze publikované v roce 2009 prokázaly olanzapin, risperidon a sertindol v některých dlouhodobých studiích lepší antirelapsovou účinnost než typická antipsychotika; v případě amisulpridu, aripiprazolu a klozapinu nebyl nalezen žádný významný rozdíl ve srovnání s typickými antipsychotiky [19] .
Další metaanalýza publikovaná v roce 2005 také zjistila převahu některých atypických antipsychotik ve srovnání s typickými antipsychotiky, což snížilo míru relapsu pouze o 1/3: tak nízké číslo by pravděpodobně mělo být vysvětleno špatnou compliance kvůli závažné straně účinky typických antipsychotik [53] . Při použití typických antipsychotik pacienti často porušují doporučený režim ambulantní terapie , což vede k rychlému rozvoji relapsu [54] ; při užívání atypických neuroleptik pacienti obecně lépe dodržují léčebný režim a méně často dochází k relapsům onemocnění [29] .
Klozapin se vyznačuje vysokým stupněm sedace ; Olanzapin a quetiapin mají středně sedativní účinek. Risperidon, amisulprid, ziprasidon a aripiprazol jsou charakterizovány mírnou sedací, zatímco sertindol téměř zcela chybí sedace [51] .
V počátečním období terapie může být sedace užitečným a žádoucím výsledkem u pacientů trpících nespavostí , avšak dlouhodobá sedace může vést k úzkosti , stát se potenciálně nebezpečným kvůli možnému zhoršení úsudku, myšlení a motorických dovedností. Sedace může být mylně interpretována jako negativní příznak schizofrenie, vede ke zhoršení kognitivních a sociálních funkcí a ke snížení možností psychické rehabilitace pacientů [55] .
Ospalost je velmi častým nežádoucím účinkem řady atypických (klozapin, risperidon, olanzapin, quetiapin) antipsychotik. Tento účinek je zřejmě způsoben blokádou histaminu , dopaminu a adrenoreceptorů . Ospalost bývá nejvýraznější na začátku léčby, při delším užívání většinou poněkud slábne. Pokud má pacient vzrušení, lze tento nežádoucí účinek považovat spíše za terapeutický, ale v budoucnu se těžká ospalost, zejména ve dne, a nadměrný noční spánek stávají překážkou komunikace, profesionálních aktivit a venkovních aktivit. Chcete-li bojovat proti ospalosti, můžete snížit dávku léku, užívat denní dávku v noci nebo změnit lék. Medikamentózní léčba tohoto nežádoucího účinku je málo rozvinutá, kofein je považován za relativně bezpečný prostředek [28] .
Klozapin velmi často způsobuje ospalost, často výraznou a přetrvávající. Poměrně často je také způsobena kvetiapinem, a to i v nejnižších dávkách (100–200 mg/den). Olanzapin způsobuje ospalost méně často a jeho účinek je závislý na dávce; u risperidonu je také závislá na dávce: při obvyklých dávkách (<6 mg/den) je pravděpodobnost ospalosti menší než u jiných atypických (olanzapin, klozapin, kvetiapin) a typických antipsychotik [28] .
Obecně platí, že metaanalýzy ukazují nižší riziko extrapyramidových symptomů (EPS) u atypických antipsychotik než u typických [56] . EPS, ke které dochází při jejich užívání, je obvykle mírná a přechodná (přechodná), lze ji snadno upravit snížením dávky nebo předepsáním korekčních léků [29] .
Riziko EPS u atypických antipsychotik však zůstává významné. To se ukázalo zejména při studiu těchto nežádoucích účinků nikoli v rámci klinických studií, ale při průběžném hodnocení pacientů užívajících antipsychotika v reálné klinické praxi. Bylo zjištěno, že během dlouhodobé terapie se frekvence EPS na pozadí atypických antipsychotik nelišila od frekvence nízkých dávek typických antipsychotik - od 5 do 10%, bez ohledu na lék. Na druhé straně metaanalýza klinických studií ukázala, že celkový výskyt EPS u všech antipsychotik druhé generace je o 30–50 % nižší než u typických antipsychotik [57] .
Atypická neuroleptika způsobují parkinsonismus [56] a akutní dystonii vzácně [28] . Akatizie je nejčastějším extrapyramidovým vedlejším účinkem atypických antipsychotik [58] . Může se objevit prakticky u všech antipsychotik, včetně klozapinu; riziko jejího vzniku není spojeno se závažností antidopaminergního účinku [12] .
Tardivní dyskineze s atypickými antipsychotiky se rozvine zřídka, ale nelze se jí zcela vyhnout. Systematický přehled ( 2004 ) ukázal, že incidence tardivní dyskineze během roku byla 0,8 % u dospělých (mladého a středního věku) při léčbě atypickými antipsychotiky a 5,4 % při léčbě typickým antipsychotikem haloperidolem [59] .
Neuroleptický maligní syndrom se také může vyskytnout prakticky u všech antipsychotik, včetně atypických [60] [61] , ale nejčastěji je způsoben typickými antipsychotiky patřícími do skupiny butyrofenonů, fenothiazinů a thioxantenů , zejména haloperidolem, flufenazinem (moditen) a chlorpromazinem . (chlorpromazin) [61] .
Risperidon má mírnou na dávce závislou schopnost způsobit EPS a při dávkách 8-10 mg/den – a tardivní dyskinezi , zatímco při dávkách nad 10 mg/den je riziko rozvoje EPS na pozadí risperidonu srovnatelné s jejich riziko při užívání haloperidolu. Podobná závislost na dávce je také charakteristická pro riziko rozvoje EPS, zejména parkinsonismu a tardivní dyskineze, při užívání amisulpridu (zejména v dávkách nad 300 mg/den), který má srovnatelný profil neurologické tolerance s risperidonem [30] . Podobné riziko EPS se vyskytuje u olanzapinu (a také zřejmě u ziprasidonu). Klozapin a quetiapin mají nejnižší riziko těchto nežádoucích účinků [18] .
Všechna atypická antipsychotika mohou do určité míry zvýšit prolaktin, zejména na začátku léčby [62] , nicméně u atypických antipsychotik je obecně hyperprolaktinémie méně častá než u typických [4] . Riziko zvýšeného prolaktinu je zvláště vysoké u amisulpridu , risperidonu a paliperidonu [62] . Risperidon a amisulprid mohou zvýšit hladiny prolaktinu ještě více než typická neuroleptika [12] [48] [63] ; risperidon, amisulprid a paliperidon mají silné účinky na hladiny prolaktinu, někdy i v nízkých dávkách [62] . Incidence hyperprolaktinémie u olanzapinu je podobná jako u typického antipsychotika haloperidolu [32] . Kvetiapin a aripiprazol ve většině případů nezvyšují prolaktin [62] .
Na základě analýzy četných ruských a zahraničních studií bylo (Gorobets L.N., 2012 ) vyvozeno, že podle hodnocení prolaktin-stimulačního účinku (četnost výskytu neuroleptické hyperprolaktinémie ve směru klesajícího) mohou moderní antipsychotika být uspořádány následovně: amisulprid - sulpirid - risperidon - haloperidol - olanzapin - klozapin - quetiapin - ziprasidon - sertindol - aripiprazol [64] . Podle jiných údajů užívání amisulpridu způsobuje rozvoj hyperprolaktinémie v 80-100%; risperidon - v 35-94%; olanzapin - v 3-52%; klozapin - v 4-12,5%; ziprasidon – ve 2–8,5 % případů a léčba kvetiapinem není doprovázena změnami hladiny prolaktinu v krvi [31] . Během terapie risperidonem, amisulpridem a sulpiridem jsou někdy pozorovány hladiny prolaktinu, které jsou desetkrát vyšší než norma [65] . Při léčbě dlouhodobě působícími léky, jako je Rispolept Konsta (dlouhodobě působící risperidon), může hyperprolaktinémie přetrvávat až 6 měsíců po vysazení léku [66] .
Hyperprolaktinémie snižuje sekreci pohlavních hormonů , včetně estrogenů a testosteronu , může snížit sexuální touhu a narušit sexuální funkce, u žen může vést k poruchám menstruace a amenoree , galaktoree [ 28] , nedostatku orgasmu , frigiditě [67] , virilizaci [68]. , seborea pokožky hlavy, nadměrné slinění, akné , řídnutí vlasů [50] . U mužů jsou příznaky hyperprolaktinémie snížené nebo chybějící libido a potence , snížené sekundární sexuální charakteristiky , gynekomastie , galaktorea [50] , retrográdní nebo bolestivá ejakulace [69] . U mužů i žen může hyperprolaktinémie způsobit neplodnost [48] [50] .
Hyperprolaktinémie vede také ke snížení hustoty kostí [48] , rozvoji osteoporózy [50] [70] , jejímž projevem mohou být časté zlomeniny ( zlomeniny krčku stehenní kosti, kostí distálního předloktí aj.) [71 ] , přírůstek hmotnosti, autoimunitní poruchy , nerovnováha vody a elektrolytů [30] . Mezi možné důsledky hyperprolaktinémie patří vznik nádoru hypofýzy [32] [72] [73] [74] , výskyt kardiovaskulárních poruch [50] , diabetes mellitus II . typu [71] , u žen je zvýšené riziko vzniku karcinomu prsu [28] [72] [73] , fibrocystická mastopatie , hypoplazie dělohy [75] .
Mentální projevy prodloužené hyperprolaktinémie mohou zahrnovat depresi, podrážděnost, poruchy spánku; mohou se objevit i stížnosti nespecifického charakteru (únava, slabost, ztráta paměti, bolest v srdci bez jasné lokalizace a ozáření ) [50] . Mohou se vyskytovat různé afektivní poruchy , úzkostné a anxiozofobní , somatoformní poruchy , patocharakteristické poruchy (včetně poruch pudů), zúžení zájmů, zpomalení asociačních procesů, porucha koncentrace pozornosti [76] . Možné projevy jako autismus , psychosociální maladjustace [75] , v některých případech - rozvoj psychózy [69] nebo zhoršení jejího průběhu [77] .
Hyperprolaktinémie komplikuje průběh základního onemocnění, zvyšuje závažnost negativních, kognitivních a afektivních poruch; vede k další sociální stigmatizaci pacientů, k rozvoji návykového chování, zhoršuje kvalitu jejich života a často způsobuje, že pacienti odmítají antipsychotiku [78] .
Pokud se objeví známky hyperprolaktinémie, je nutné snížit dávku antipsychotika nebo přejít na lék, který má menší vliv na sekreci prolaktinu. Další možností je předepsat dopaminomimetikum: bromokriptin , amantadin [28] , kabergolin [79] nebo chinagolid [50] .
K prevenci hyperprolaktinémie je nutné pravidelně se ptát pacientů na symptomy spojené se zvýšením hladiny prolaktinu a při předepisování risperidonu nebo amisulpridu (jako u typických antipsychotik) pravidelně monitorovat hladinu prolaktinu v plazmě [50] . Doporučuje se stanovit hladinu prolaktinu v krvi alespoň jednou za 2 týdny: to umožňuje zahájit nápravná opatření před nástupem klinických projevů, které se vyvíjejí v průměru pouze 10-12 dní po zvýšení hladiny prolaktinu [79 ] .
Někteří autoři zastávají názor, že při asymptomatické (neprovázené klinickými projevy) hyperprolaktinemii není nutné provádět nápravná opatření. I v tomto případě však takové pacienty vyžadují pečlivé sledování, protože nelze zcela vyloučit rozvoj pozdních projevů hyperprolaktinémie, zejména osteoporózy [66] .
U dospívajících může vysoký prolaktin az toho vyplývající potlačení produkce pohlavních hormonů vést k narušení puberty. Stejně jako u dospělých je možná amenorea a další menstruační poruchy, galaktorea, gynekomastie a rozvoj osteoporózy [45] . Během puberty u adolescentů s hyperprolaktinémií kostní denzita klesá, což vede k poruchám tvorby vrcholové kostní hmoty [68] . Pacienti s hyperprolaktinemií, která se objevila v dětství nebo dospívání, jsou vystaveni vysokému riziku neplodnosti [67] .
Největším rizikem klinicky významného nárůstu hmotnosti [34] [80] [81] a metabolických poruch [80] je charakteristický klozapin a olanzapin, výrazně nižší riziko obezity se vyznačují risperidon, quetiapin, amisulprid, zotepin .[81] sertindol, asenapin , iloperidon a paliperidon [34] . Kvetiapin, risperidon a sertindol způsobují obezitu a metabolické poruchy s větší pravděpodobností než aripiprazol a amisulprid, zatímco ziprasidon je méně častý než aripiprazol a amisulprid [80] .
Při užívání antipsychotik může dojít k rychlému nárůstu hmotnosti během prvních několika týdnů, poté se rychlost nárůstu hmotnosti postupně snižuje, dokud se po několika měsících nedosáhne plató přírůstku hmotnosti - po 4-9 měsících u olanzapinu a po 42-46 měsících u klozapinu [ 80] . Předpokládá se, že metabolické změny, ke kterým dochází v těle pacienta při užívání antipsychotik, způsobují rychlý nárůst tělesné hmotnosti a dlouhodobý nárůst (během několika let) se zdá být způsoben behaviorálními faktory: dietními preferencemi a úrovní fyzické aktivity. Existuje teorie „[rychlosti] zajíce a želvy“, podle níž některé léky způsobují rychlé přibírání na váze, po kterém následuje „plató“ – „rychlost zajíce“; jiné, které takový potenciál nemají, vedou při dlouhodobém užívání také ke zvýšení tělesné hmotnosti vlivem vlivu na životní styl pacienta – „rychlost želvy“ [82] (zejména úroveň fyzické aktivity může být negativně ovlivněna sedativním účinkem antipsychotik [83] ).
Zdá se, že následky obezity způsobené neuroleptiky se neliší od důsledků obezity jakékoli jiné etiologie : zahrnují zvýšené riziko ischemické choroby srdeční , arteriální hypertenze , rakovinu , diabetes mellitus , osteoartrózu , spánkovou apnoe [28] , cholelitiázu , infarkt myokardu a cévní mozková příhoda [84] . Léčba obezity je málo vyvinutá, hlavní roli hraje dieta a cvičení [28] .
Mnoho studií, včetně RCT, prokázalo, že klozapin a olanzapin jsou spojeny se zvýšeným rizikem diabetes mellitus a dyslipidemie [85] . Olanzapin zvyšuje cholesterol více než kvetiapin, kvetiapin více než risperidon a risperidon více než aripiprazol a ziprasidon, které mají nejmenší vliv na stav lipidů [80] .
Rozvoj hyperlipidemie během antipsychotické terapie je zjevně spojen s nárůstem hmotnosti, i když byly diskutovány další možné mechanismy tohoto nežádoucího účinku [12] . Změny hladin lipidů při užívání antipsychotik jsou typicky aterogenní povahy a sestávají ze zvýšení celkového cholesterolu , triglyceridů , zvýšení cholesterolu v lipoproteinech s nízkou hustotou a snížení cholesterolu v lipoproteinech s vysokou hustotou [86] . Hyperlipidémie je hlavním faktorem rozvoje kardiovaskulárních onemocnění a je často doprovázena diabetem 2. typu [25] .
K rozvoji inzulinové rezistence při užívání antipsychotik může dojít bez ohledu na změny tělesné hmotnosti; často není výskyt diabetu při užívání těchto léků způsoben obezitou [25] .
Některá atypická antipsychotika, zejména olanzapin a klozapin, mohou způsobit diabetickou ketoacidózu a hyperosmolární kóma . Vždy je třeba mít na paměti možnost diabetické ketoacidózy, protože její psychiatrické projevy lze snadno zaměnit s projevy schizofrenie [28] .
Ve studii CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness) bylo zjištěno riziko vzniku ischemické choroby srdeční v průběhu 10 let při užívání antipsychotik, že zvýšené riziko rozvoje ischemické choroby srdeční je spojeno s užíváním olanzapinu a quetiapinu a při užívání risperidonu, ziprasidonu a typické antipsychotikum perfenazin , toto riziko bylo nižší [80] .
Vzácně diagnostikovaným, ale častým a závažným vedlejším účinkem antipsychotik může být polydipsie , stav, kdy člověk pije velké množství (až 20 litrů denně) tekutin, aniž by měl pocit žízně nebo potřeby vody. Přebytek vody vede k intoxikaci vodou : bolesti hlavy, rozmazané vidění, nevolnost, ospalost; v těžkých případech ke zvýšení tělesné teploty, suchá kůže, třes, slinění, zvracení, průjem, kóma . Polydipsie není často pacienty a jejich příbuznými považována za bolestivý jev, její symptomy lze připsat diabetu nebo diabetes insipidus [84] .
Nutná vyšetřeníPři diagnostice nárůstu hmotnosti je třeba věnovat zvláštní pozornost lokalizaci tukových zásob, zejména jejich množství v oblasti břicha ( abdominální obezita). Pro hodnocení lze použít ukazatel, jako je poměr pasu k bokům (WHR): hodnota WHR vyšší než 0,9 u mužů a vyšší než 0,85 u žen ukazuje na přítomnost nadbytečného břišního tuku [82] .
V praxi se také často používá pojem " index tělesné hmotnosti " ( body mass index - BMI ) : tělesná hmotnost v kilogramech se vydělí výškou v metrech na druhou. Indikátorem nadváhy je BMI ≥ 25 kg/m 2 , při BMI ≥ 30 kg/m 2 je diagnostikována obezita [25] .
Doporučení pro sledování rizika rozvoje diabetu zahrnují měření glukózy nalačno nebo hemoglobinu A1c u všech pacientů, když je předepsáno nové antipsychotikum. Hladina glukózy by neměla překročit 126 mg / dl, hemoglobin A1c - 6,1%. U pacientů s rizikovými faktory (rodinná anamnéza , nadváha) by mělo být monitorování glukózy prováděno každé 2-4 měsíce. Kromě toho by měl psychiatr pravidelně hodnotit možné příznaky diabetes mellitus (změna hmotnosti, polyurie , polydipsie) a v případě potřeby poskytnout pacientovi konzultaci endokrinologa [46] .
Při diagnostice cukrovky je žádoucí zohlednit nejen hladinu glykémie nalačno, ale i hladinu 2 hodiny po požití glukózy. To umožňuje přesnější detekci jak diabetes mellitus, tak prediabetických stavů – poruchy glukózové tolerance [87] . Správně zavedená preventivní opatření u pacientů s prediabetem mohou zabránit rozvoji diabetu v budoucnu [88] .
Měření hladin lipidů u pacientů užívajících antipsychotika by mělo být prováděno nejméně jednou ročně a u pacientů s nadváhou - jednou za 6 měsíců. s povinnou konzultací s terapeutem [46] .
Podle výzkumných údajů se všechna antipsychotika výrazně liší ve svém účinku na kardiovaskulární systém . Jejich kardiotoxicita přitom může být spojena jak s akutními komplikacemi, které se objevují v časných stádiích terapie a obvykle vyžadují neodkladnou intervenci ( arteriální hypotenze včetně ortostatické hypotenze, poruchy rytmu a vedení, poléková myokarditida atd.), a se vzdálenějšími následky vznikající po několika týdnech či měsících terapie vlivem účinku antipsychotik na některé rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění: obezita, hyperlipidémie, anémie atd. [79]
Arteriální hypotenze při užívání antipsychotik se obvykle rozvíjí na začátku léčby a se zvyšujícími se dávkami; v tomto období je vhodné pravidelně provádět ortostatický test (měření krevního tlaku ve stoje a vleže). Dojde -li u pacientů k těžké ortostatické hypotenzi , je nutné je upozornit, aby nevstávali prudce a bez pomoci [28] . Zvláště závažné následky ortostatické hypotenze jsou pozorovány u starších pacientů a pacientů s ischemickou chorobou srdeční : zejména je možný rozvoj synkopy spojené s traumatismem (poškození vnitřních orgánů, zlomeniny včetně krčku stehenní kosti , luxace , hematomy ). Hypotenze u pacientů s ischemickou chorobou srdeční může přispět k manifestaci záchvatů anginy pectoris , infarktu myokardu a dokonce i náhlé smrti [89] .
Pomalá eskalace dávek, užívání nízkých dávek, dělených dávek a užívání neantiadrenergních neuroleptik pomáhají snižovat riziko ortostatické hypotenze [28] .
Arteriální hypotenze může způsobit reflexní tachykardii a ve vzácných případech vést k šoku . U srdečních onemocnění může být zvýšení klidové srdeční frekvence nebezpečné . Tachykardie se může také objevit v nepřítomnosti hypotenze, v tomto případě může být léčena nízkými dávkami β-blokátorů (např. atenolol ).
Prodloužení QT intervalu nad 500 ms u antipsychotik ukazuje na riziko torsades de pointes , které může vést k synkopě, ventrikulární fibrilaci a smrti. Při léčbě ziprasidonem je nutné včas identifikovat rizikové faktory piruetové tachykardie: vrozené prodloužení QT intervalu, bradykardii , hypokalemii , hypomagnezémii, srdeční selhání , selhání jater a ledvin , předávkování ziprasidonem [28] . U pacientů s vrozeným syndromem dlouhého QT intervalu au pacientů s anamnézou arytmií by mělo být také omezeno jmenování dalších antipsychotik ; je třeba se vyhnout použití antipsychotik na pozadí hypokalemie . Antipsychotické terapii (s výjimkou nejkardiobezpečnějších léků: olanzapin, quetiapin) je žádoucí předcházet záznam EKG do 12 standardních svodů. Při léčbě antipsychotiky prodlužujícími QT interval je žádoucí provádět opakované studie koncentrace draslíku a hořčíku a také pravidelné monitorování EKG (pokud se QT interval zvýší o více než 25 % normálních hodnot, doporučuje se přerušit léčbu pod kontrolou EKG nebo snížit dávku antipsychotika) [89••] .
Ve vzácných případech je na pozadí neuroleptické terapie možný rozvoj myokarditidy, která má toxickou nebo alergickou povahu. Zejména klozapin (který má největší riziko toxicko-alergických účinků na myokard ) může způsobit eozinofilii spojenou s rozvojem eozinofilní kardiomyopatie [89] .
Retrospektivní observační kohortová studie prokázala na dávce závislé dvojnásobné zvýšení rizika náhlé srdeční smrti u pacientů užívajících atypická antipsychotika ve srovnání s podobnými případy u pacientů neužívajících antipsychotika.
Anticholinergní účinek neuroleptik se projevuje řadou příznaků, včetně sucha v ústech, zácpy , tachykardie , retence moči, poruch termoregulace [28] , poruch akomodace , exacerbace glaukomu s uzavřeným úhlem [30] . Tyto nežádoucí účinky se často vyskytují při léčbě klozapinem a jsou nejčastěji mírné, ale někdy nebezpečné (např. nerozpoznaná střevní obstrukce může vést ke smrti; v horkém počasí může dojít k úpalu ) [28] . V menší míře je pro olanzapin charakteristické riziko rozvoje anticholinergních účinků. U jiných atypických antipsychotik je méně pravděpodobné, že během léčby vyvinou anticholinergní účinky, zejména kvetiapin [30] a risperidon; typická neuroleptika se vyznačují výrazně vyšším rizikem těchto nežádoucích účinků [90] .
Klozapin a olanzapin mohou díky svým anticholinergním účinkům vést ke kognitivní poruše [91] ; anticholinergní účinek neuroleptik se může projevit poruchou pozornosti, paměti, celkovou inhibicí centrálního nervového systému . Možný rozvoj ospalosti, zmatenosti, ale i deliria , halucinací [28] . Při použití atypických antipsychotik je možný anticholinergní syndrom [92] .
Anticholinergní nežádoucí účinky jsou závislé na dávce, lze je eliminovat snížením dávkování léku a frakčním příjmem antiparkinsonik [28] .
Obchodní názvy: Azaleptin, Clozaril, Leponex, Alemoxan, Clozasten.
Clozapin je první z atypických antipsychotik. Vzhledem k vysokému riziku agranulocytózy by měl být používán pouze u rezistentních forem schizofrenie s neúčinností nebo intolerancí jiných antipsychotik [30] . Má velmi silné anti-úzkostné vlastnosti. Extrapyramidové poruchy, s výjimkou extrémně vzácných případů, nezpůsobují, ve větší míře však způsobují zvýšení tělesné hmotnosti, což je třeba vzít v úvahu při předepisování pacientům s obezitou a diabetes mellitus ; také charakterizováno vysokým rizikem ospalosti, ortostatické hypotenze a tachykardie . Velmi často způsobuje nadměrnou sedaci , někdy delirium , prodloužení QT intervalu, dyslipidémii , diabetes , ischemickou chorobu srdeční [36] .
Blokuje různé podtypy dopaminu ( D1 , D2 , D3 , D4 , D5 ) , serotoninu (5 - HT1A , 5 - HT2A , 5 - HT1C ) , muskarinové ( M1 , M2 , M3 , M5 ), histaminové (H1 ) a adreno- ( ai , a2 ) receptory ; má vlastnosti agonismu vůči M4 receptorům. Antagonismus vůči většině podtypů muskarinových receptorů je zodpovědný za anticholinergní poruchy charakteristické pro klozapin a může zvýšit riziko kognitivní poruchy. Fenomény zvýšeného slinění a slinění, se kterými se často setkáváme při užívání klozapinu, jsou zřejmě důsledkem porušení mechanismů polykání, stejně jako stimulace M 4 receptorů a antagonismu k α-adrenergním receptorům [28] .
Má riziko smrtelných vedlejších účinků: agranulocytóza, myokarditida , vaskulární kolaps ; může také způsobit epileptické záchvaty . Při užívání klozapinu je vzhledem k riziku agranulocytózy nutná častá (v prvních měsících - každý týden) kontrola krve; dále by měla být sledována hmotnost, hladina glukózy v krvi a lipidový profil. Léčba by měla začít nízkými dávkami, které se postupně zvyšují; je nutné pacienta upozornit, aby hlásil jakékoli známky infekce, které mohou být spojeny s agranulocytózou, a také známky kardiovaskulárních a endokrinních poruch [28] .
Klozapin je ve větší míře než jiná antipsychotika charakterizován rizikem abstinenčního syndromu , při kterém lze pozorovat určité závažné duševní nebo neurologické reakce, zejména nespavost , agitovanost, agitovanost , bolest hlavy , dystonie , dyskinezi , manické a psychotické příznaky . 93] [94] [95] . Klozapinový abstinenční syndrom (tzv. cholinergní symptomy "recoil") se může rozvinout po dlouhodobé léčbě v dávkách nad 300 mg/den. Po nasazení klozapinu je odezva na následné užívání jiných antipsychotik negativní, z tohoto důvodu se řada pacientů k tomuto léku „připoutá“ téměř na celý život [36] .
Bylo také zjištěno, že klozapin zvyšuje uvolňování D-serinu astrocyty jak v mozku krys, tak v buněčné kultuře . To naznačuje, že lék má účinek na přirozené koagonisty NMDA receptorů [96] .
Obchodní názvy: Rispolept, Risset, Speridan, Risperdal, Risperon, Risdonal, Rileptid, Rispaxol, Rispolux, Torendo, Sisodon-San.
Je to nejúčinnější antagonista D 2 -receptoru ze všech atypických antipsychotik za podmínek in vitro [14] , má výrazný antipsychotický účinek, který většina výzkumníků považuje za rovnocenný účinku haloperidolu [11] . Kromě dopaminu (D 1 , D 2 , D 3 , D 4 ) blokuje také serotoninové (5-HT 1A , 5-HT 2A , 5-HT 2C ), α 1 - a α 2 -adrenergní receptory, histamin (H 1 - receptory) [28] . Na rozdíl od klozapinu neantagonizuje cholinergní receptory. Nedoporučuje se užívat u depresivních stavů [97] kvůli atypickým antipsychotikům, právě on je nejschopnější způsobit neuroleptickou depresi. Risperidon dokonce ve větší míře než klasická antipsychotika zvyšuje prolaktin, vyvolává extrapyramidové příznaky častěji než jiná atypická antipsychotika [20] a riziko rozvoje tardivní dyskineze je mnohem vyšší. Užívání risperidonu je často doprovázeno rozvojem sedace a ortostatické hypotenze [11] . Ale risperidon by neměl být podceňován ani jako atypické antipsychotikum, protože je účinný při psychotickém vzrušení díky svému inherentnímu sedativnímu účinku.
Mezi další vedlejší účinky risperidonu patří nauzea, zvracení, úzkost, ospalost [98] a nespavost [99] . Dlouhodobé užívání tohoto léku může vést k nárůstu hmotnosti a rozvoji diabetes mellitus, ale méně pravděpodobné než při léčbě klozapinem a olanzapinem [98] .
Optimální dávka risperidonu pro dospělé je 2 až 6 mg/den. Vyšší dávky jsou potřeba jen ve vzácných případech; zpravidla způsobují extrapyramidové poruchy bez zvýšení terapeutického účinku. Dojde-li k parkinsonismu vyvolanému léky, je třeba dávku snížit [28] .
Obchodní názvy: Invega.
Je aktivním metabolitem risperidonu; molekula paliperidonu se liší od molekuly risperidonu tím, že má jednu hydroxylovou skupinu . Absence jaterního metabolismu u paliperidonu minimalizuje riziko nežádoucích lékových interakcí s léky metabolizovanými v játrech. V menší míře než risperidon způsobuje nespavost a úzkost a má výraznější sedativní potenciál. Také ospalost, závratě, dyspeptické poruchy jsou mnohem méně časté , ale častěji - tachykardie . Dalšími nežádoucími účinky mohou být bolesti hlavy, třes , ortostatická hypotenze , arteriální hypertenze , sucho v ústech, prodloužení QT intervalu [10] .
Extrapyramidové nežádoucí účinky paliperidonu jsou závislé na dávce: při dávkách 9-12 mg/den je frekvence jejich výskytu srovnatelná s frekvencí výskytu během léčby risperidonem. Na dávce závisí také zvýšení tělesné hmotnosti. Hyperprolaktinémie se v krevních testech objevuje u 67 % pacientů přibližně dva týdny po zahájení medikamentózní terapie a poté zůstává ve formě plató, často nedosahující úrovně vyvolávající klinické projevy [10] .
Existuje také dlouhodobě působící forma paliperidonu, paliperidon palmitát, který se podává intramuskulárně jednou měsíčně [100] .
Obchodní názvy: Solian, Limipranil.
Amisulprid je antagonista receptoru D2 / D3 [101] . Charakteristickým rysem tohoto léku, který jej odlišuje od olanzapinu a risperidonu, je výraznější aktivační účinek. Amisulprid se vyznačuje vysokou pravděpodobností rozvoje extrapyramidových příznaků v horním rozmezí doporučených dávek, na rozdíl od typických antipsychotik se však slabě váže na dopaminové receptory v nigrostriatální zóně a je mnohem snadněji „vyřazen“ volným dopaminem, který způsobuje jeho vysoká antipsychotická aktivita s menší pravděpodobností.rozvoj extrapyramidových poruch [102] . Nejcharakterističtějšími extrapyramidovými poruchami pro amisulprid jsou třes končetin a akatizie [101] , ke které dochází, když je tento lék užíván v širokém rozmezí dávek [57] .
Pravděpodobnost rozvoje hyperprolaktinémie a výskytu jejích klinických projevů u amisulpridu je vysoká, ale pravděpodobnost nárůstu hmotnosti je minimální [102] . Mezi vedlejší účinky léku patří také nespavost, úzkost, neklid, nadměrná sedace a ospalost, zácpa, nauzea, zvracení, sucho v ústech, snížený práh záchvatů, arteriální hypotenze [103] .
Obchodní názvy: Zeldox, Geodon.
Podle klinických studií je ziprasidon lepší než haloperidol, pokud jde o účinky na psychotické symptomy a projevy agrese; má pozitivní vliv na komorbidní afektivní symptomy, ukazatele sociálního fungování [98] . Blokuje dopaminové (D2 ) , serotoninové (5-HT2A , 5 - HT2C a 5- HT1B/1D ) receptory, ai - adrenergní receptory a Hi receptory ; částečný agonista serotoninových 5-HT1A receptorů ; inhibuje zpětné vychytávání serotoninu a norepinefrinu [28] .
Ziprasidon je dobře tolerován, vzácně způsobuje extrapyramidové symptomy, nárůst hmotnosti a metabolické poruchy [98] . Nejvýznamnějšími vedlejšími účinky ziprasidonu jsou ospalost, ortostatická hypotenze , akatizie a prodloužení QT intervalu [104] . Existuje střední riziko poruch srdečního převodu. Ziprasidon je kontraindikován u pacientů se syndromy prodloužení QT intervalu, přetrvávajícím prodloužením intervalu QT nad 500 ms, arytmií v anamnéze , nedávným infarktem myokardu a dekompenzovaným srdečním selháním. U pacientů v remisi může přechod na ziprasidon způsobit přechodnou nespavost, v tomto případě pomáhají hypnotika [28] .
Ačkoli se ziprasidon ukázal jako účinný jako stabilizátor nálady , ziprasidon může někdy u pacientů s depresí vyvolat reverzi afektu ( mánii nebo hypománii ) [105] [106] [107] .
Obchodní názvy: Serdolect.
Má vysokou afinitu k dopaminu (D 2 ), serotoninu (5-HT 2A a 5-HT 2C ) a α 1 -adrenergním receptorům [108] . Charakteristická je nízká afinita k histaminu H1 a muskarinovým receptorům , která předurčuje klinicky nevýznamnou úroveň sedace a kognitivní poruchy. Nejčastějšími vedlejšími účinky sertindolu jsou bolest hlavy, nespavost, ospalost, závratě, astenie , deprese , myalgie , dyspepsie , zácpa, sucho v ústech, nauzea, ucpaný nos, porucha ejakulace (u mužů). Klinicky významný přírůstek hmotnosti je zřídka způsoben sertindolem a klinicky významné zvýšení krevních koncentrací prolaktinu, cholesterolu , triglyceridů a glukózy se vyskytuje zřídka [109] ; lék má nízké riziko rozvoje extrapyramidových poruch [98] . Sertindol může způsobit závažné kardiovaskulární komplikace, včetně fatálních [90] . Během léčby tímto lékem je nutné pravidelné sledování EKG: při dosažení stabilního stavu (po 3–4 týdnech po dosažení plné dávky) a také každé 3 měsíce při dlouhodobé léčbě [108] .
Protože sertindol nevyvolává klinicky významnou úroveň sedace, je nežádoucí jej používat jako monoterapii při léčbě akutních stavů s psychomotorickou agitací. Neexistence sedativního účinku léku se však stává výhodou při jeho dlouhodobé léčbě [51] .
Dávkování sertindolu by mělo být zvyšováno postupně, aby se zabránilo hypotenzním účinkům [11] . Po použití sertindolu je možná negativní reakce na jiná antipsychotika, a to i na ta, která měla pozitivní účinek před léčbou sertindolem .
Obchodní názvy: Zyprexa, Zalasta, Normiton, Olanex, Parnasan, Egolanza, Olfrex.
Má výraznou anticholinergní aktivitu a je velmi podobný v profilu účinku klozapinu [110] . Hlavním vedlejším účinkem léku je přírůstek hmotnosti; při prvním předepisování olanzapinu by měla být zhodnocena pravděpodobnost přírůstku tělesné hmotnosti u pacienta s přihlédnutím k jeho indexu tělesné hmotnosti, anamnestickým údajům , celkovému klinickému pocitu sklonu k nadváze - pastovitá , uvolněnost. Při pozorování pacienta užívajícího olanzapin je nutné vzít v úvahu hlavní zásadu kontroly přírůstku hmotnosti: sedmiprocentní nárůst tělesné hmotnosti od výchozí tělesné hmotnosti je absolutní kontraindikací dalšího užívání léku. Druhým nejvýznamnějším vedlejším účinkem olanzapinu je sedace a somnolence. U malého procenta pacientů (10–15 %) tento efekt přetrvává a trvá měsíce, což brání kvalitě sociálního zotavení [102] .
Užívání olanzapinu vede ke zvýšenému riziku poruch lipidů [111] [112] a diabetes mellitus [112] . Se zvýšením dávky olanzapinu na úroveň 20 mg/den je možný rozvoj EPS závislého na dávce [57] . V postmarketingovém sledování byly u pacientů užívajících olanzapin hlášeny případy náhlé srdeční smrti.
Droga se dobře osvědčila v souvislosti s pozitivním vlivem na afektivní (manické i depresivní) poruchy [113] . Antagonismus olanzapinu k 5-HT3 a 5- HT2C receptorům předurčuje anxiolytické vlastnosti léčiva. Metformin lze použít k prevenci nárůstu hmotnosti a úpravě metabolických poruch . Olanzapin blokuje dopamin D1 , D2 , D3 , D4 , D5 , muskarinový M1 , M2 , M3 , M4 , M5 , serotonin 5 - HT2A , 5 - HT2C , 5 - HT3 ( zmírnění negativního účinku léku na nigrostriatum , což snižuje riziko extrapyramidových poruch ve srovnání s některými jinými antipsychotiky), receptory histaminu H 1 ; antagonismus olanzapinu k adrenergním receptorům je mírný.
Vyrábí se kombinovaný lék olanzapinu a fluoxetinu s názvem Symbyax. Existuje také dlouhodobě působící olanzapin podávaný intramuskulárně [100] .
Obchodní názvy: Seroquel, Ketilept, Lakvel, Kventiaks, Kvetiron.
Podle některých odhadů jde z hlediska bezpečnostních parametrů o nejpříznivější lék mezi atypickými antipsychotiky [114] . Prakticky nezpůsobuje extrapyramidové poruchy (s výjimkou případů, kdy jsou použity maximální dávky). Nezpůsobuje hyperprolaktinémii; méně pravděpodobné, že by klozapin a olanzapin vedly k nárůstu hmotnosti [98] , ačkoli riziko nárůstu hmotnosti u kvetiapinu je stále významné a významně vyšší než u amisulpridu a aripiprazolu [115] . Kvetiapin nemá žádné anticholinergní vedlejší účinky [11] . Nejčastějšími nežádoucími účinky kvetiapinu jsou sedace , ospalost, ortostatická hypotenze , závratě a dyspepsie , které se obvykle zmírňují snížením dávky [114] . Společně s klozapinem a olanzapinem je kvetiapin spojen s vysokým rizikem rozvoje diabetu ve srovnání s jinými antipsychotiky [46] .
Kromě vysoké účinnosti tohoto antipsychotika u schizofrenie (včetně případů rezistence na jiné léky) [98] se kvetiapin etabloval také jako stabilizátor dobré nálady , účinný při léčbě manické i depresivní fáze. Má výrazný anxiolytický účinek [114] .
Velmi silně blokuje histamin H 1 , o něco méně - α 1 -adrenergní receptory, serotoninové 5-HT 2A receptory ; relativně slabě blokuje dopaminové D 2 receptory , velmi slabě - D 1 receptory. Podle elektrofyziologických studií kvetiapin selektivně snižuje excitabilitu mezolimbických dopaminergních neuronů, ale neovlivňuje aktivitu substantia nigra (jedna z oblastí mozku, která produkuje dopamin).
Obchodní názvy: Abilify.
Z hlediska farmakologických vlastností se velmi výrazně liší od ostatních atypických antipsychotik: je částečným agonistou dopaminových (D 2 ) a serotoninových (5-HT 1A ) receptorů, přičemž blokuje dopamin (D 3 ), serotonin (5-HT 2A ). , 5-HT 2C , 5-HT 7 ) receptory, α 1 -adrenergní receptory a H 1 receptory [28] . Aripiprazol působí jako funkční antagonista při dopaminergní hyperaktivitě a jako funkční agonista při dopaminergní hypoaktivitě [116] ; je charakterizováno minimálním rizikem vyvolání extrapyramidových vedlejších účinků a hyperprolaktinemie, žádným rizikem prodloužení QT intervalu , minimálním rizikem zvýšení tělesné hmotnosti a sedací [16] .
V neakutních pacientských studiích způsoboval aripiprazol na začátku léčby nespavost a neklid; po několika týdnech tyto vedlejší účinky odezněly. Extrapyramidové poruchy jsou u aripiprazolu v terapeutických dávkách nepravděpodobné [28] , ale bylo popsáno riziko akatizie [117] a tardivní dyskineze [118] [119] [120] . Mezi další vedlejší účinky aripiprazolu patří bolest hlavy, nauzea, zvracení a závratě [100] .
Obchodní názvy: Saphris.
14. srpna 2009 byl schválen FDA pro použití v psychiatrii [121] . Je indikován k léčbě akutních epizod schizofrenie a akutních manických nebo smíšených epizod u bipolární afektivní poruchy I [122] . Asenapin není indikován k léčbě deprese a v klinických studiích nebylo prokázáno, že by krátkodobě ani dlouhodobě zlepšoval symptomy deprese [123] .
Vykazuje afinitu k mnoha typům receptorů: serotoninové 5-HT 1A , 5-HT 1B , 5-HT 2A , 5-HT 2B , 5-HT 2C , 5-HT 5A , 5-HT 6 a 5-HT 7 receptory , adrenergní ai , a2A , a2B a a2C , dopamin D1 , D2 , D3 a D4 , histamin H1 a H2 [ 124 ] ; _ významně nižší afinitu k muskarinovým acetylcholinovým receptorům . Azenapin je částečným agonistou 5-HT 1A a D 1 receptorů, vykazuje antagonistické vlastnosti vůči ostatním zmíněným receptorům [124] .
Protože je stále méně blokátorem histaminových receptorů než některá jiná atypická antipsychotika (např. olanzapin a quetiapin), má se za to, že je méně pravděpodobné, že způsobí zvýšení tělesné hmotnosti a sedaci. Proto lze tento lék považovat za možnost léčby u pacientů s rizikem rozvoje metabolického syndromu . Kromě toho je u asenapinu méně pravděpodobné, že způsobí prodloužení QT intervalu na elektrokardiogramu než ziprasidon [123] . Nicméně tyto vedlejší účinky jsou do té či oné míry stále vlastní [125] . Riziko zvýšeného prolaktinu není u asenapinu příliš časté, mnohem menší než u olanzapinu nebo risperidonu [62] .
Při užívání asenapinu byly nežádoucí účinky jako úzkost, ospalost velmi časté (≥1/10), často (≤1/100 - <1/10) - zvýšení tělesné hmotnosti, akutní extrapyramidové poruchy, sedace , závratě, dysgeuzie . Mezi méně časté (≤1/1000 - <1/100) nežádoucí účinky patří kardiovaskulární nežádoucí účinky, zvýšená hladina cukru v krvi, mdloby, záchvaty atd. [125] Dlouhodobé užívání může také nespavost, deprese , bolesti hlavy, třes , tardivní dyskineze [123 ] .
FDA uvádí riziko závažných alergických reakcí na asenapin, včetně anafylaktického šoku , angioedému , nízkého krevního tlaku , zrychlené srdeční frekvence, otoku jazyka, dušnosti a vyrážky [126] .
Obchodní názvy: Latuda.
Byl schválen FDA v roce 2010 [127] . Lze jej použít k léčbě akutní schizofrenie i bipolární deprese (s bipolární depresí – jak v monoterapii, tak v kombinaci s lithiem nebo kyselinou valproovou ) [128] .
Lék má vysokou afinitu k dopaminovým D 2 , 5-HT 2A a 5-HT 7 - serotoninovým receptorům [129] [130] , střední afinita je zjištěna k α 2A a α 2C - adrenergním a 5-HT 1A - serotonergním receptorům , navíc až do posledního je lurasidon částečným agonistou [129] . Má také mírnou afinitu k α 1 -adrenergním, H 1 - histaminovým a M 1 - muskarinovým acetylcholinovým receptorům [130] .
Nejčastějšími vedlejšími účinky lurasidonu jsou nauzea , ospalost , extrapyramidové poruchy ( akatizie , parkinsonismus , dystonie ), úzkost a agitovanost [131] , nespavost [132] , sedace , bolest hlavy , závratě , zvracení [133] . Akatizie a ospalost jsou u lurazidonu závislé na dávce [132] .
Lék má nízké riziko nárůstu hmotnosti, metabolických vedlejších účinků a hyperprolaktinemie [133] . Ortostatická hypotenze je vzácná a nebyl pozorován žádný vliv na QT interval [132] . Hyperprolaktinémie je vedlejší účinek závislý na dávce a vyskytuje se častěji u žen než u mužů [130] .
Obchodní názvy: Fanapt.
Má vysokou afinitu k α 1 -adrenoreceptorům , D 3 -dopaminu a 5-HT 2a -serotoninu , střední afinitu k α 2C -adrenergním receptorům , dopaminovým receptorům D 2A , D 4 , serotoninu 5-HT 1A , 5-HT 1B 5- HT2C a 5 -HT6 . Lék vykazuje nízkou afinitu k norepinefrinovým receptorům α 2A , α 2B , β 1 a β 2 , muskarinovému acetylcholinu M 1 - M 5 , histaminu H 1 , dopaminu D 1 a D 5 , žaludečním CCKA a CCK5-HT7 , serotoninu [ 134] .
Nežádoucí účinky iloperidonu zahrnují úzkost [135] , nespavost, závratě, bolest hlavy, sucho v ústech, nevolnost, zvýšení tělesné hmotnosti (obvykle mírné) [136] , dyspepsii [137] , ucpaný nos, ospalost, únavu, sedaci , tachykardii [138] , ortostatická hypotenze [139] , prodloužení QT intervalu [140] .
Iloperidon nezvyšuje [136] (nebo jen zřídka [62] ) prolaktin . Extrapyramidové poruchy se při jeho použití v řadě studií nevyskytovaly častěji než u placeba [138] , i když při analýze všech publikovaných údajů o tomto léku byla zaznamenána možnost akatizie závislé na dávce [141] . Protože má iloperidon extrémně nízkou afinitu k acetylcholinovým receptorům, očekává se, že nemusí způsobovat anticholinergní vedlejší účinky, jako je sucho v ústech, rozmazané vidění a zvýšená frekvence močení [134] .
Publikace uvádějí, že riziko metabolických vedlejších účinků iloperidonu se zdá být nízké [136] . Na druhou stranu v experimentu na potkanech byly zjištěny významné metabolické poruchy při užívání iloperidonu, srovnatelné s metabolickými poruchami při užívání olanzapinu (Zyprexa). V tomto experimentu se u potkanů vyvinula intolerance glukózy a inzulinová rezistence [142] .
Obchodní názvy: Vrailar, Reagila.
Odkazuje na deriváty piperazinu/piperidinu . Lék má částečný agonismus k D2 receptorům , což ho přibližuje aripriprazolu, ale vysoká afinita k D3 receptorům činí profil aktivity kariprazinového receptoru jedinečný. Charakteristickým rysem léku je také částečný agonismus k 5-HT1A receptorům [ 143] . Má silně výrazný antagonismus k receptorům 5-HT2B , nízkou [144] nebo střední [145] afinitu k receptorům 5-HT2A a středně nebo slabě výraznou schopnost vázat se na receptory H1 a 5- HT2C způsobuje nižší, než u některých jiných atypických antipsychotik, riziko endokrinních a metabolických vedlejších účinků [144] .
Mezi vedlejší účinky kariprazinu patří extrapyramidové symptomy (včetně akatizie [143] a třesu [146] ), bolesti hlavy, závratě, zácpa, nauzea, zvracení, dyspepsie [143] , průjem, rozmazané vidění, hypertermie , bolest končetin [145]. ] , ospalost [143] , sedace [146] nebo naopak úzkost a nespavost. Metabolické poruchy, zvýšené hladiny prolaktinu a prodloužení QT intervalu nedosáhly ve studiích klinického významu. Výrazné zvýšení tělesné hmotnosti (>7 % výchozí tělesné hmotnosti) bylo pozorováno u významně menšího počtu pacientů než u risperidonu, ačkoli toto číslo bylo vyšší než u placeba. Při dlouhodobém užívání byl zjištěn potenciálně klinicky významný nárůst tělesné hmotnosti u 33 % pacientů a u 8 % pacientů naopak tělesná hmotnost poklesla [143] .
Podle výsledků preklinických studií má kariprazin prokognitivní a antianhedonickou účinnost , ale neexistují dostatečné zkušenosti s jeho použitím k léčbě kognitivních a negativních poruch [143] .
Samotný koncept „atypických“ neuroleptik byl kritizován kvůli jeho údajné nejednotnosti. Objevily se návrhy opustit dělení neuroleptik na „typická“ a „atypická“ a uznat takovou dichotomii za falešnou. Podle podobné logiky se navrhuje sloučit všechna antipsychotika do jedné třídy a předepisovat je na základě individuální analýzy poměru přínosů a škod [147] .
V kritické analýze konceptu atypickosti se poukazuje na to, že schopnost atypických antipsychotik vyvolat méně často extrapyramidové poruchy je jediným znakem, který odlišuje tuto třídu léků od tzv. typických antipsychotik. V minulosti se tvrdilo, že atypická antipsychotika mohou být u negativních příznaků schizofrenie účinnější než typická antipsychotika. Další studie však tyto předpoklady nepotvrdily. Jediným platným rozdílem mezi atypickými antipsychotiky zůstává pouze nižší prevalence jedné skupiny nežádoucích účinků – konkrétně extrapyramidových poruch , což není nejsilnější znak. Aby toho nebylo málo, řada klinických studií srovnávala atypické neuroleptikum s vysokými dávkami haloperidolu , který často způsobuje extrapyramidové poruchy [147] .
V rámci kritiky konceptu atypickosti se poukazuje na to, že atypická antipsychotika nevykazují vyšší účinnost v potlačování psychotických symptomů ve srovnání s typickými. U atypických antipsychotik je v průměru méně pravděpodobné, že způsobí akutní extrapyramidové poruchy a tardivní dyskineze, ale častěji vedou k nárůstu hmotnosti a metabolickým poruchám , a proto nelze jejich dlouhodobé užívání považovat za bezpečné. Jedinou výjimkou je klozapin, který se v řadě studií ukázal jako účinnější u schizofrenie rezistentní na léčbu [148] .
Myšlenka atypických antipsychotik jako homogenní skupiny léků s podobnými vlastnostmi byla kritizována. Mezi léky v této třídě byly zjištěny významné rozdíly ve frekvenci extrapyramidových poruch a zároveň se projevila podobnost některých atypických a typických neuroleptik z hlediska frekvence extrapyramidových poruch. Jedna studie například ukázala, že atypická antipsychotika risperidon, amisulprid a zotepinfrekvence extrapyramidových poruch se příliš neliší od typického antipsychotika flufenazinu [149] .