Neurofibromatóza typu I

Neurofibromatóza I (prvního) typu ( neurofibromatóza s feochromocytomem , von Recklinghausenova choroba , Recklinghausenův syndrom , NF-1 ) je nejčastější dědičné onemocnění, které predisponuje k výskytu nádorů u lidí. Popsáno ve druhé polovině 19. století řadou badatelů, včetně Friedricha von Recklinghausena , žáka Rudolfa Virchowa , v roce 1882 . Zastaralými názvy jsou Recklinghausenova choroba, periferní neurofibromatóza atd. Je autozomálně dominantní, vyskytuje se se stejnou frekvencí u mužů i žen, u 1 z 3500 novorozenců [1] [2] [3] . Jiné typy neurofibromatózy(za první polovinu roku 2011 se rozlišuje 7 typů [4] [5] , z nichž první dva mají největší klinický význam) se vyznačují přítomností jak podobných projevů s typem I, tak odlišností.

V polovině případů je onemocnění dědičné, v polovině výsledkem spontánní mutace. Četnost mutací genů, jejichž poškození vede k neurofibromatóze I. typu, je nejvyšší známá u lidských genů [1] .

Onemocnění je charakterizováno výskytem mnohočetných pigmentových skvrn barvy "káva s mlékem", nezhoubnými novotvary - neurofibromy , nádory centrálního nervového systému , kostními anomáliemi, změnami oční duhovky a řadou dalších příznaků.

Historie

První vědecký popis klinických a morfologických změn tohoto onemocnění provedl v roce 1882 německý patolog Friedrich von Recklinghausen . Popis nemoci byl proveden dlouho před objevením struktury DNA . V tomto ohledu dostala název „Recklinghausenova nemoc“. Tento termín označoval nejen neurofibromatózu I. typu, ale i neurofibromatózu obecně. Neurofibromatóza typu I a II lišící se příčinami a některými projevy byly definovány jako „periferní“ a „centrální“ formy [6] [7] Recklinghausenovy choroby. Po určení genetických příčin výskytu se termín stal zastaralým [8] . V moderní lékařské literatuře se toto onemocnění označuje jako neurofibromatóza I. typu.

Dlouho se věřilo, že Joseph Merrick , známý svými deformitami , přezdívaný „sloní muž“, onemocněl neurofibromatózou typu I. Slavný film Davida Lynche " The Elephant Man " o utrpení Johna Merricka přispěl k falešnému názoru ve společnosti, že lidé s touto nemocí mají hrozný vzhled. Moderní výzkumníci naznačují, že Merrick má Proteův syndrom [9] [10] .

Epidemiologie

Incidence neurofibromatózy I. typu je 30-40 pacientů na 100 tisíc obyvatel, což odpovídá jedné osobě z 2500-3000. Neurofibromatóza typu I je autozomálně dominantní onemocnění s vysokou penetrancí a vysokou mírou nových mutací. Riziko narození dítěte s neurofibromatózou od nemocného člověka je buď 50% (v případě heterozygota) nebo 100% (u homozygota). Přibližně 50 % případů onemocnění tvoří mutace lat.  nově [11] . Incidence neurofibromatózy I. typu se v různých geografických oblastech a mezi etnickými skupinami neliší [12] .

Etiopatogeneze

Neurofibromatóza I. typu byla prvním neoplastickým onemocněním s prokázaným genetickým původem [13] . Lokus genů, jejichž rozpad vede k rozvoji neurofibromatózy, se nachází na dlouhém raménku chromozomu 17 (17q11.2) [14] [15] . Skládá se ze 400 tisíc nukleotidových párů. Obsahuje informace odpovědné za syntézu jednoho z glykoproteinů, které tvoří myelin , neurofibromin a další proteiny. U neurofibromatózy typu I byly v tomto lokusu zaznamenány různé typy mutací a přestaveb – translokace , delece , inverze a bodové mutace [16] . Povaha mutací je velmi specifická: více než 80 % z nich vede k syntéze nefunkčního „zkráceného“ proteinu nebo k úplné absenci transkriptu (nesmyslné mutace, mutace v místech sestřihu , delece a posuny čtecího rámce, velké delece pokrývající celý gen nebo jeho významnou část ) [11] [17] [18] [19] [20] [21] .

Neurofibromin je cytoplazmatický protein skládající se z 2818 aminokyselin [22] . Podílí se na inaktivaci promotorových proteinů ( protein RAS a jeho analogy) [23] a zajišťuje dynamickou kontrolu buněčného růstu. Gen NF-1 je jedním z hlavních tumor supresorových genů pro přibližně polovinu tělesných tkání, především neuroektodermálního původu, jejichž proliferace je určována proteinovým systémem RAS [1] . Neurofibromin také ovlivňuje obsah adenosinmonofosfátu (AMP) v buňce. AMP zase nepřímo inhibuje procesy buněčného dělení [22] .

Když je gen NF1 poškozen v jednom z chromozomů 17. páru, polovina syntetizovaného neurofibrominu se stane defektní a je zaznamenán posun v rovnováze růstu buněk směrem k proliferaci. Zbývající intaktní alelický (umístěný na párovém chromozomu) gen NF1 zajišťuje syntézu normálního neurofibrominu. Závažnost klinických projevů neurofibromatózy je dána stavem obecné protinádorové imunity a může se značně lišit. Existují benigní novotvary [1] .

V případě ztráty v důsledku mutace alelického normálního genu NF1 dochází k rychlému nekontrolovanému růstu buněk, tedy ke vzniku maligního nádoru (nejčastěji neurofibrosarkom nebo neuroblastom ) [1] . Pravděpodobnost jejich výskytu je 3-15 % [24] . Pravděpodobnost vzniku maligního nádoru spojeného s neurofibromatózou I. typu převyšuje v populaci stonásobně (pouze ve vztahu k myeloidní leukémii 200–500krát) [1] .

Klinický obraz

Neurofibromatóza I. typu se projevuje řadou patognomických symptomů. Patří mezi ně přítomnost pigmentových skvrn na kůži barvy „káva s mlékem“, neurofibrom , z nichž většina je lokalizována povrchově na kůži, Lischovy noduly – hamartomy duhovky [ 25] .

Projevy neurofibromatózy I. typu často začínají skoliózou (zakřivením páteře), po níž následují potíže s učením, problémy se zrakem a epilepsie .

Neurofibromy jsou častěji lokalizovány podél průběhu periferních nervů. Postižena však může být mícha a mozek , neurofibromy se nacházejí na očních víčkách , spojivkách , mediastinu a břišní dutině . V závislosti na lokalizaci mohou neurofibromy vyvolat různé klinické příznaky: křeče, zhoršenou funkci hlavových nervů a segmentů míchy, paralýzu očních svalů, ptózu , útlak orgánů mediastina.

Neurofibromy

Toto onemocnění je charakterizováno výskytem velkého počtu neurofibromů , jak kožních, tak plexiformních. Kožní neurofibromy jsou malé benigní a lokalizované novotvary. Jsou umístěny subkutánně, rostou na pochvách malých nervů kůže. Plexiformní neurofibromy se vyvíjejí na velkých nervech a vedou k narušení jejich funkcí [26] . Plexiformní neurofibromy jsou také charakteristické svou velkou velikostí. Vyskytují se u 30 % pacientů s neurofibromatózou I. typu [22] .

Klinicky se poškození nervů projevuje chronickou bolestí, necitlivostí a/nebo svalovou paralýzou.

Nádory centrálního nervového systému

U neurofibromatózy I. typu se incidence nádorů centrálního nervového systému pohybuje od 5 % [ 27] do 30 % [28] [29] . V mnoha případech nejsou nádory CNS detekovány u pacientů s neurofibromatózou [30] . Poprvé [30] byl vztah mezi neurofibromatózou typu I a intrakraniálními novotvary zaznamenán v roce 1940 [31] .

Nejčastějšími nádory CNS souvisejícími s tímto onemocněním jsou gliomy zrakového nervu , astrocytomy , ependymomy , akustické neuromy , meningeomy a neurofibromy [32] [33] [34] [35] .

Klinický obraz nádorů CNS bude záviset na jejich velikosti, umístění a formacích zapojených do patologického procesu.

Pigmentární poruchy

U neurofibromatózy jsou patognomické pigmentové skvrny od světle béžové po tmavě hnědé, které se zjišťují na kůži trupu a končetin, méně často na obličeji, krku a sliznici dutiny ústní. Mají hladký povrch, nevyčnívají nad úroveň kůže. Histologické vyšetření stařeckých skvrn odhaluje difuzní akumulaci v papilární dermis melanoblastů a melanocytů s inkluzemi melaninu v cytoplazmě [36] .

Tyto stařecké skvrny mají charakter "café-au-lait" ( francouzsky  café-au-lait , anglicky  mléčná káva ) a "pihovaté shluky" [24] . V některých případech jsou skvrny modré nebo fialové barvy, méně častá je depigmentace [37] .

Lischovy uzliny

Lischovy uzly se vyskytují téměř u všech pacientů s neurofibromatózou I. typu starších 20 let. Vyskytují se jako malé bělavé skvrny ( hamartomy ) na duhovce . Lischovy uzliny nejsou viditelné pouhým okem a vyžadují oftalmologické vyšetření. Detekce Lischových uzlů se zvyšuje s věkem pacienta: ve věku 0 až 4 roky - až 22% případů; 5-9 let - až 41; 10-19 let - až 85%; starší 20 let – až 95 % pacientů s neurofibromatózou I. typu [24] . U jiných forem neurofibromatózy se tyto uzliny nevyskytují [37] .

Hamartomy duhovky byly poprvé popsány v roce 1918 [38] . Jejich význam v diagnostice neurofibromatózy I. typu ukázal v roce 1937 rakouský oftalmolog Carl Lisch , po kterém dostaly své jméno. Následně byla stanovena jejich mimořádná role v diferenciální diagnostice Recklinghausenovy choroby [39] [40] .

Změny kostí

Těžká neurofibromatóza je charakterizována deformací páteře ve formě skoliózy , možnými marginálními defekty obratlových těl , jejich kloubních a příčných výběžků, rozšířením meziobratlových foramin a erozí jejich okrajů a usurou dolních okrajů zadních žeber způsobenou tlak z neurofibromatózních uzlin [36] .

Dlouhé tubulární kosti mohou být atrofické, zakřivené, někdy naopak hypertrofované , ztluštělé. Kompaktní substance v hypertrofované kosti je ztluštělá. Na povrchu kosti jsou patrné periostální hřebeny, někdy jsou nalezeny i paraostální osifikace. Intraoseální neurofibromy v tubulárních kostech vypadají jako ohraničené otoky a cystické útvary [36] .

Když jsou do procesu zapojeny kosti lebky, je detekována její asymetrie. Je zvláště výrazný při deformacích jeho obličejové části a stěn očnice. V kostech lebeční klenby jsou možné defekty a uzury, oblasti kostní atrofie nebo fenomény hyperostózy [36] .

Další klinické projevy neurofibromatózy typu I

• Kognitivní poruchy - potíže se zvládnutím psaní, čtení, matematiky. Často v kombinaci s mírným poklesem inteligence (IQ<70) [24] . Pacienti často prožívají deprese ze studu způsobeného znetvořením těla a obličeje neurofibromy, strachem ze společnosti;
• Endokrinní poruchy – feochromocytom [41] , poruchy růstu a puberty [24] ;
• Epileptické záchvaty [24] ;
• Snížený svalový tonus [24] ;
• poruchy chování [24] ;
• Nemoci, které přímo nesouvisejí s postižením nervů – stenóza renálních a plicních tepen , plicní cysty, intersticiální pneumonie, hypertrofie klitorisu, abnormální tvorba gastrointestinálního traktu [1] . Stenóza renální arterie, zejména v kombinaci s feochromocytomem, způsobuje rozvoj arteriální hypertenze
• syringomyelie [1]

Diagnostika

Diagnózu neurofibromatózy typu I lze stanovit, pokud má pacient kombinaci dvou nebo více symptomů patognomických pro toto onemocnění [1] [42] [43] :

1. šest nebo více café-au-lait skvrn větších než 5 mm v průměru u prepubertálních dětí a nad 15 mm u postpubertálních dětí;
2. přítomnost dvou nebo více běžných neurofibromů nebo jednoho plexiformního neurofibromu;
3. hyperpigmentace (jako „pihovité shluky“ [22] ) podpaží a/nebo inguinální oblasti;
4. gliomy optických nervů;
5. dva nebo více Lischových uzlů;
6. kostní anomálie (ztenčení kortikální vrstvy tubulárních kostí, často vedoucí k tvorbě falešných kloubů , dysplazie křídel sfénoidní kosti );
7. přítomnost neurofibromatózy typu I u nejbližších příbuzných.

Primární diagnostiku onemocnění provádějí jak praktičtí lékaři, tak úzcí specialisté (neurologové, dermatologové, oftalmologové, neurochirurgové, zubní lékaři atd.). Proces rozvoje klinických příznaků u neurofibromatózy I. typu je dynamický [24] .

Diferenciální diagnostika

U více než 100 dědičných onemocnění a syndromů je odhalen jeden z hlavních příznaků neurofibromatózy I. typu – „café-au-lait“ skvrny na kůži [24] .

Nejčastější diferenciální diagnózou je neurofibromatóza typu II . Nádory, které se u tohoto onemocnění vyskytují, jsou benigní, ale agresivnější než u I. typu. Absolutním diagnostickým kritériem je přítomnost bilaterálního neurinomu VIII páru hlavových nervů u pacienta . U typu II jsou možné i další intrakraniální novotvary: meningeomy , gliomy , schwannomy [44] . Kromě tohoto onemocnění se diferenciální diagnostika provádí také u Proteova syndromu , Klippel-Trenaunau-Weberova syndromu, diseminovaná lipomatóza a další [24] .

Léčba

Léčba je operativní. Indikacemi pro to jsou ostrá bolestivost nebo ulcerace nádoru, potíže s pohybem, stlačení nebo posunutí životně důležitých orgánů. V některých případech se operace uchýlí z kosmetických důvodů. Vzhledem k tomu, že léze u neurofibromatózy jsou mnohočetné, odstranění všech patologických ložisek ve většině případů není možné [36] .

Při chirurgické léčbě sloní formy neurofibromatózy je zapotřebí následné kožní transplantace. Tkáň neurofibromů je hojně zásobena krevními cévami. Při lokalizaci uzlu ve velkém nervovém kmeni dochází k exfoliaci nádoru, resekci nervu suturou nervu nebo k jeho okrajové resekci parciálním suturou nervu. Chirurgické odstranění jedné z uzlin může v některých případech vést k progresi procesu s prudkým nárůstem velikosti ostatních uzlin [36] .

Patogenetická léčba (tedy zaměřená na hlavní mechanismy rozvoje onemocnění) je pro první polovinu roku 2011 ve fázi I–II klinických studií [22] a není široce využívána. Existují důkazy o účinnosti inhibitorů Ras (tipifarnib) v léčbě neurofibromatózy I. typu [45] . Pirfenidon se také ukázal jako účinný u zvířat [46] . Do ukončení klinických studií však nelze tyto a řadu dalších léků v léčbě neurofibromatózy používat.

V dubnu 2020 FDA schválil Koselugo (selumetinib), první lék pro léčbu dětí ve věku od dvou let a starších s neurofibromatózou typu I. Onemocnění pacientů by mělo být symptomatické a charakterizované přítomností inoperabilních plexiformních neurofibromů. Selumetinib , vyvinutý společností Array BioPharma a licencovaný společností AstraZeneca , je perorální inhibitor kinázy mitogenem aktivované proteinkinázy typu 1 (MEK1) a typu 2 (MEK2) s malou molekulou. Proteiny MEK1 a MEK2 potřebné pro aktivaci signální dráhy RAS /RAF/MEK/ ERK často vykazují zvýšenou aktivitu, která se projevuje mimo jiné buněčnou proliferací . Potlačení MEK1/MEK2 vede k inhibici fosforylace ERK , což má za následek snížení počtu neurofibromů a zmenšení jejich objemu a inhibici buněčné proliferace [47] .

Předpověď

Prognóza tohoto onemocnění je obvykle příznivá. Malignita neurofibromů je vzácná. Pracovní kapacita obvykle netrpí, ale s rozšířenou lézí prudce klesá [36] .

Viz také

• Neurofibromatóza
• Recklinghausenova kostní nemoc

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Kozlov A. V. Neurofibromatóza 1 (NF1) // Chirurgie tumorů spodiny lební / Edited by A. N. Konovalov. - M .:: JSC "Mozhaisk Printing Plant", 2004. - S. 166-169. — 372 s. - 1000 výtisků.  — ISBN 5-94982-006-1 .
2. ↑ Neurofibromatóza na neuro-med.ru . Získáno 16. srpna 2010. Archivováno z originálu 1. února 2012. (neurčitý)
3. ↑ NEUROFIBROMATÓZA, TYP I; NF1 - OMIM Výsledek . Získáno 3. října 2017. Archivováno z originálu 15. dubna 2011. (neurčitý)
4. ↑ Schneider N. A. Neurofibromatóza . www.krasmedic.ru Získáno 15. května 2011. Archivováno z originálu dne 26. února 2021. (neurčitý)
5. ↑ Neurofibromatóza - typy onemocnění (nepřístupný odkaz) . webové stránky doctoram.net. Získáno 15. 5. 2011. Archivováno z originálu 17. 8. 2011. (neurčitý) 
6. ↑ Neurofibromatóza (Recklinghausenova choroba) . www.myemergency.ru Datum přístupu: 13. května 2011. Archivováno z originálu 18. listopadu 2012. (neurčitý)
7. ↑ Neurofibromatóza (Recklinghausenova choroba) . stránky www.medfix.ru. Získáno 13. 5. 2011. Archivováno z originálu 2. 3. 2015. (neurčitý)
8. ↑ Ahn MS, Jackler RK, Lustig LR. Raná historie neurofibromatózy. Evoluce konceptu neurofibromatózy typu 2. // Arch Otolaryngol Head Neck Surg. - 1996. - T. 122 . - S. 1240-1249 . — PMID 8906061 .
9. ↑ Záhada sloního muže  odhalena . BBC News (21. července 2003). Získáno 13. května 2011. Archivováno z originálu 17. srpna 2011.
10. ↑ Roger Highfield. Věda objevuje pohlednou stránku Sloního  muže . The Telegraph (13. května 2003). Získáno 13. května 2011. Archivováno z originálu 17. srpna 2011.
11. ↑ 1 2 Schneider N. A. DNA diagnostika neurofibromatózy 1. typu (Recklinghausenova choroba) . webové stránky www.krasmedic.ru. Získáno 6. května 2011. Archivováno z originálu dne 1. března 2021. (neurčitý)
12. ↑ M. Deckert, G. Reifenberger, U.-N. Riede, W. Schlote, DR Thal, OD Wiestler. Nervensystem // Allgemeine und Spezielle Pathologie / Ursus-Nikolaus Riede, Martin Werner, Hans-Eckart Schäfer. - 5. - Stuttgart, 2004. - S. 1104.
13. ↑ Ponder B. Lidská genetika. Klonovaný gen pro neurofibromatózu  // Příroda. - 1990. - T. 346 . - S. 703-704 . — PMID 2117711 .
14. ↑ Viskochil D, Buchberg AM, Xu G, Cawthon RM, Stevens J, Wolff RK, Culver M, Carey JC, Copeland NG, Jenkins NA, et al. Delece a translokace přerušují klonovaný gen v lokusu neurofibromatózy 1. typu.  (anglicky)  // Cell. - 1990. - Sv. 62 . - S. 187-192 . — PMID 1694727 .
15. ↑ Neurofibromatóza (nedostupný odkaz) . Webová stránka "Základna znalostí o lidské biologii". Získáno 7. května 2011. Archivováno z originálu dne 7. října 2010. (neurčitý) 
16. ↑ Wallace MR, Marchuk DA, Andersen LB, Letcher R, Odeh HM, Saulino AM, Fountain JW, Brereton A, Nicholson J, Mitchell AL a kol. Gen pro neurofibromatózu 1. typu: identifikace velkého přerušeného transkriptu u tří pacientů s NF1.  (anglicky)  // Science. - 1990. - Sv. 249 . - S. 181-186 . — PMID 2134734 .
17. ↑ Abernathy ČR, Rasmussen SA, Stalker HJ, Zori R, Driscoll DJ, Williams CA, Kousseff BG, Wallace MR. Analýza mutace NF1 pomocí kombinovaného heteroduplexního/SSCP přístupu. // Hum Mutat .. - 1997. - T. 9 . - S. 548-54 . — PMID 9195229 .
18. ↑ Kluwe L., Tatgiba M., Fünsterer C., Mautner V.-F. [www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1735482/pdf/v040p00368.pdf NF1 mutace a klinické spektrum u pacientů se spinálními neurofibromy] // J Med Genet. - 2003. - T. 40 . - S. 368-371 .
19. ↑ Osborn MJ, Upadhyaya M. Vyhodnocení testu zkrácení proteinu a detekce mutace v genu NF1: mutační analýza 15 známých a 40 neznámých mutací // Hum Genet .. - 1999. - V. 105 . - S. 327-332 . — PMID 10543400 .
20. ↑ Ars E, Serra E, de la Luna S, Estivill X, Lázaro C. Studený šok indukuje inzerci kryptického exonu v mRNA neurofibromatózy typu 1 (NF1) // Nucleic Acids Res.. - 2000. - V. 28 . - S. 1307-1312 . — PMID 10684924 .
21. ↑ Messiaen LM, Callens T, Mortier G, Beysen D, Vandenbroucke I, Van Roy N, Speleman F, Paepe AD. Vyčerpávající mutační analýza genu NF1 umožňuje identifikaci 95 % mutací a odhaluje vysokou frekvenci neobvyklých sestřihových defektů // Hum Mutat.. - 2000. - V. 15 . - S. 541-555 . — PMID 10862084 .
22. ↑ 1 2 3 4 5 Williams VC, Lucas J., Babcock MA et al. Neurofibromatóza typu 1 přehodnocena   // Pediatrie . - 2009. - Sv. 123 . - str. 124-133 . Archivováno z originálu 4. března 2016.
23. ↑ Xu GF, O'Connell P, Viskochil D, Cawthon R, Robertson M, Culver M, Dunn D, Stevens J, Gesteland R, White R a kol. Gen pro neurofibromatózu typu 1 kóduje protein související s GAP   // Cell . - 1990. - Sv. 62 . - S. 599-608 . — PMID 2116237 .
24. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Schneider N. A. Neurofibromatóza typu 1: etiopatogeneze, klinika, diagnóza, prognóza  // Mezinárodní neurologický časopis. - 2007. - č. 5 (15) .
25. ↑ Doran SE, Thorell WE Kapitola 40. Nádory mozku // Youmans Neurologická chirurgie / Winn HR. — 5. vydání. - Philadelphia: Saunders, 2004. - Sv. 1. - S. 812. - ISBN 0-7216-8291-x .
26. ↑ Solovyov Yu. N. Neurofibroma // Velká lékařská encyklopedie / editoval B. V. Petrovsky. — 3. vydání. - M .:: "Sovětská encyklopedie", 1981. - T. 16. - S. 309-310. — 512 s. — 150 000 výtisků.
27. ↑ Riccardi VM. Von Recklinghausen neurofibromatosis  (anglicky)  // N Engl J Med .. - 1981. - Vol. 305 . - S. 1617-1627 . — PMID 6796886 .
28. ↑ Dutton JJ Gliomy přední zrakové dráhy  (anglicky)  // Surv Ophtalmol. - 1994. - Sv. 38 . - str. 427-452 . — PMID 8009427 .
29. ↑ Jahraus CD, Tarbell NJ Optic pathway gliomas  (anglicky)  // Pediatr Blood Cancer. - 2006. - Sv. 46 . - str. 586-596 . — PMID 16411210 .
30. ↑ 1 2 Özek MM, Urgun K. Nádory optické dráhy a hypotalamu // Základní praxe neurochirurgie / Šéfredaktor Kazadi KN Kalangu, zástupci redakce Yoko Kato a Gilbert Dechambenoit. - Nagoya, Japonsko: Yamagiku Printing Co., Ltd. - S. 348. - 1496 s. - ISBN 978-4-904992-01-2 .
31. ↑ Davis FA Primární nádory zrakového nervu (fenomén Recklinghausenovy choroby  )  // Arch Ophth. - 1940. - Sv. 23 . - S. 957-1018 .
32. ↑ Bondy M., Wrensch M., Wiencke J. Genetické a dědičné syndromy spojené s nádory CNS // Rakovina v nervovém systému / Levin. — 5. vydání. - New York: Churchill Livingstone, 1996. - S. 1-12.
33. ↑ Roach ES. Diagnostika a léčba neurokutánních syndromů // Semin Neurol .. - 1988. - T. 8 . - S. 83-96 . — PMID 3146120 .
34. ↑ Sørensen SA, Mulvihill JJ, Nielsen A. Dlouhodobé sledování von Recklinghausenovy neurofibromatózy. Přežití a zhoubné novotvary // N Engl J Med .. - 1986. - T. 314 . - S. 1010-1015 . — PMID 3083258 .
35. ↑ Blatt J, Jaffe R, Deutsch M, Adkins JC. Neurofibromatóza a dětské nádory // Rakovina. - 1986. - T. 57 . - S. 1225-1229 . — PMID 3080222 .
36. ↑ 1 2 3 4 5 6 7 Melnikov R. A., Kitaev V. V. Neurofibromatóza // Velká lékařská encyklopedie / editoval B. V. Petrovsky. — 3. vydání. - M .:: "Sovětská encyklopedie", 1981. - T. 16. - S. 310-311. — 512 s. — 150 000 výtisků.
37. ↑ 1 2 Recklinghausenova neurofibromatóza . stránky lechenee.ru. Staženo: 7. května 2011. (nepřístupný odkaz)  (neurčitý) 
38. ↑ PJ Waardenburg. Heterochrom en melanosis // Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. - Haarlem, 1918. - T. 62 . - S. 1453-1455 .
39. ↑ Riccardi VM. Neurofibromatóza: přehled a nové směry v klinických výzkumech // Adv Neurol .. - 1981. - T. 29 . - S. 1-9 . — PMID 6798831 .
40. ↑ Lubs ML, Bauer MS, Formas ME, Djokic B. Lisch nodules in neurofibromatosis type 1 // N Engl J Med.. - 1991. - T. 324 . - S. 1264-1266 . — PMID 1901624 .
41. ↑ Symptomy a syndromy v endokrinologii / Ed. Yu.I. Karachentseva. - 1. vyd. - H. : LLC "S.A.M.", Charkov, 2006. - S. 141. - 227 s. - (Referenční příručku). - 1000 výtisků.  - ISBN 978-966-8591-14-3 .
42. ↑ Neurofibromatóza. Prohlášení z konference, konference NIH Consensus Development Conference. in: Archiv neurologie. oficiální orgán Americké neurologické asociace. Chicago Ill 45.1988, 575-578
43. ↑ Neurofibromatóza . www.emed.nextday.su Staženo: 7. května 2011. (neurčitý)  (nepřístupný odkaz)
44. ↑ Kozlov A. V. Neurofibromatóza 1 (NF1) // Chirurgie tumorů spodiny lební / Edited by A. N. Konovalov. - M .:: JSC "Mozhaisk Printing Plant", 2004. - S. 169-170. — 372 s. - 1000 výtisků.  — ISBN 5-94982-006-1 .
45. ↑ Widemann BC, Salzer WL, Arceci RJ, Blaney SM, Fox E, End D, Gillespie A, Whitcomb P, Palumbo JS, Pitney A, Jayaprakash N, Zannikos P, Balis FM. Studie fáze I a farmakokinetická studie inhibitoru farnesyltransferázy tipifarnib u dětí s refrakterními solidními nádory nebo neurofibromatózou typu I a plexiformními neurofibromy  //  J Clin Oncol. - 2006. - Sv. 24 . - str. 507-516 . — PMID 16421428 .
46. ↑ Babovic-Vuksanovic D, Petrovic L, Knudsen BE, Plummer TB, Parisi JE, Babovic S, Platt JL. Přežití lidského neurofibromu u imunodeficientních myší a počáteční výsledky terapie pirfenidonem  //  J Biomed Biotechnol.. - 2004. - Vol. 2 . - str. 79-85 . — PMID 15240917 .
47. ↑ Tatiana von Reuss. "Coselugo": první lék proti neurofibromatóze . Selumetinib silně inhibuje růst nádoru. . Mosmedpreparaty.ru . Mosmedpreparaty (9. července 2020) . Získáno 18. listopadu 2020. Archivováno z originálu dne 30. září 2020. (Ruština)