Kofein

Kofein
Všeobecné
Systematický název	1,3,7-​trimethyl-​1H-​purin-​2,6​(3H,7H)​dion
Tradiční jména	1,3,7-trimethyl xanthin , guaranin, kofein, matein, methyltheobromin, thein
Chem. vzorec	C8H10N4O2 _ _ _ _ _ _ _
Krysa. vzorec	C8H10N4O2 _ _ _ _ _ _ _
Fyzikální vlastnosti
Stát	bezbarvá nebo bílá krystalická pevná látka, bez zápachu
Molární hmotnost	194,19 g/ mol
Hustota	1,23 g/cm³
Tepelné vlastnosti
Teplota
•  tání	234 °C
• sublimace	180 °C
Chemické vlastnosti
Disociační konstanta kyseliny	čtrnáct
Struktura
Dipólový moment	3,64  D
Klasifikace
Reg. Číslo CAS	58-08-2
PubChem	2519
Reg. číslo EINECS	200-362-1
ÚSMĚVY	C[n]1cnc2N(C)C(=O)N(C)C(=O)c12
InChI	InChI=lS/C8H10N4O2/c1-10-4-9-6-5(10)7(13)12(3)8(14)11(6)2/h4H,1-3H3RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N
RTECS	EV6475000
CHEBI	27732
ChemSpider	2424
Bezpečnost
Limitní koncentrace	0,5 mg/m³ (podle GOST 12.1.005-76)
LD 50	120-149,442 mg/kg (myši, orálně)
Toxicita	vysoký
Ikony ECB
Údaje jsou založeny na standardních podmínkách (25 °C, 100 kPa), pokud není uvedeno jinak.
Mediální soubory na Wikimedia Commons

Kofein (také matein [1] , thein [ 1] , guaranin [1] [2] ) je purinový alkaloid , bezbarvé nebo bílé hořké krystaly. Je to psychoaktivní látka , která se nachází v kávě , čaji , maté , energetických nápojích a mnoha nealkoholických nápojích . Je obsažen i ve farmaceutických přípravcích [3] .

Kofein se vyskytuje v rostlinách: káva [4] [5] , čajové listy [3] [5] , kakaové boby [3] , listy cesmíny paraguayské ( maté ) [3] [6] , guarana [7] [8][ objasnit ] , cola [9] a některé další. Je syntetizován rostlinami k ochraně před hmyzem, který požírá listy, stonky a zrna, a také k podpoře opylovačů [3] .

U zvířat a lidí kofein stimuluje centrální nervový systém , zvyšuje srdeční činnost, zrychluje puls , způsobuje dilataci cév (hlavně cév kosterních svalů, mozku (zužuje průsvit mozkových tepen), srdce, ledvin), zvyšuje močení snižuje agregaci krevních destiček (v některých případech jsou však zaznamenány opačné účinky). Je to proto, že kofein blokuje enzym fosfodiesterázu , který štěpí cAMP a způsobuje jeho hromadění v buňkách. cAMP je sekundární mediátor , jehož prostřednictvím se uskutečňují účinky různých fyziologicky aktivních látek, především adrenalinu . Akumulace cAMP tedy vede k účinkům podobným adrenalinu.

V lékařství se kofein používá jako součást léku na bolesti hlavy , migrény , jako stimulant dýchání a srdeční činnosti při nachlazení , ke zvýšení duševní a fyzické výkonnosti, k odstranění ospalosti [10] .

Historie objevů

Kofein byl objeven v roce 1819 a pojmenován německým chemikem Ferdinandem Rungem [11] .

Kofein byl poprvé izolován ve své čisté formě Pierre Pelletier a Joseph Cavantoux v roce 1828. V roce 1832 jeho složení založili F. Wehler a H. G. Pfaff s J. Liebigem .

V roce 1827 M. Oudry izoloval z  čajových lístků nový alkaloid a pojmenoval jej tein. V roce 1838 Jobst a G. J. Mulder dokázali identitu theinu a kofeinu.

Chemickou strukturu molekuly kofeinu objasnil koncem 19. století G. E. Fisher , který byl také prvním, kdo kofein uměle syntetizoval. V roce 1902 získal za tuto práci mimo jiné Nobelovu cenu za chemii [12] .

Chemická struktura a vlastnosti

Chemický název kofeinu je 1,3,7- trimethylxanthin . V alkalickém prostředí (při pH > 9) se mění na kofeidin C 7 H 12 N 4 O. Strukturou a farmakologickými vlastnostmi se kofein blíží theobrominu a theofylinu ; všechny tři alkaloidy patří do skupiny methylxanthinů . Kofein má lepší účinek na centrální nervový systém a teofylin a theobromin  jako stimulanty srdce a mírná diuretika .

Kofein, stejně jako ostatní purinové alkaloidy , dává pozitivní murexidovou reakci, při zahřátí s Nesslerovým činidlem tvoří kofein červenohnědou sraženinu, na rozdíl od theobrominu , který za takových podmínek dává světle hnědou barvu.

Fyzikální vlastnosti

Bílé jehlicovité krystaly hořké chuti , bez zápachu . Dobře rozpustíme v chloroformu , špatně se rozpustíme ve studené vodě (1:60), jde to snadno - v horké (1:2), v etanolu (1:50) téměř nerozpustíme. Řešení jsou neutrální; sterilizovat při +100 °C po dobu 30 minut. T pl. 234 °C.

Farmakologie

V mikrodávkách má kofein stimulační účinek na nervový systém . Při delším používání může způsobit slabou závislost  - teismus . Ve velkých dávkách způsobuje vyčerpání a v dávkách 150-200 mg na kilogram tělesné hmotnosti (80-100 šálků kávy po omezenou dobu, dle individuálních, fyziologických vlastností těla, 1-2 hod. ) - smrt [13][ specifikovat ] . Pod vlivem kofeinu se srdeční činnost zrychluje, krevní tlak stoupá, nálada se zlepšuje asi na 40 minut díky uvolňování dopaminu , ale po 3-6 hodinách účinek kofeinu mizí: únava, letargie a snížená schopnost pracovat.

Fyziologickými rysy působení kofeinu na centrální nervový systém se zabýval I. P. Pavlov a jeho kolegové, kteří prokázali, že kofein zvyšuje a reguluje excitační procesy v mozkové kůře ; ve vhodných dávkách zesiluje pozitivní podmíněné reflexy jako jsou: paměť, koncentrace, rychlost reakce a zvyšuje motorickou aktivitu. Stimulační účinek vede ke zvýšení duševní a fyzické výkonnosti, snížení únavy a ospalosti. Velké dávky však mohou vést k vyčerpání nervových buněk. Vliv kofeinu (ale i jiných psychostimulancií) na vyšší nervovou aktivitu do značné míry závisí na typu nervové soustavy. Proto by dávkování kofeinu mělo být provedeno s ohledem na individuální charakteristiky nervové aktivity. Kofein zeslabuje účinek prášků na spaní a opiátů a zesiluje účinek psychostimulancií, zvyšuje reflexní dráždivost míchy , vzrušuje dýchací a vazomotorická centra. Srdeční činnost pod vlivem kofeinu se zvyšuje, kontrakce myokardu jsou intenzivnější a častější. Při kolaptoidních a šokových stavech se pod vlivem kofeinu zvyšuje arteriální tlak , při normálním arteriálním tlaku nejsou pozorovány žádné významné změny, protože současně s excitací vazomotorického centra a srdce pod vlivem kofeinu dochází ke zvýšení krevních cév skeletu . svaly a další oblasti těla se rozšiřují (cévy mozku, srdce, ledviny ), avšak cévy břišních orgánů (kromě ledvin) se zužují. Diuréza pod vlivem kofeinu se poněkud zvyšuje, zejména v důsledku snížení reabsorpce elektrolytů v renálních tubulech.

Kofein snižuje agregaci krevních destiček .

Pod vlivem kofeinu se stimuluje sekreční činnost žaludku .

Podle moderních údajů hraje v mechanismu účinku kofeinu významnou roli jeho inhibiční účinek na enzym fosfodiesterázu , který vede k intracelulární akumulaci cyklického adenosinmonofosfátu (cAMP). Cyklický AMP je považován za mediátorovou látku (sekundární mediátor), pomocí které se uskutečňují fyziologické účinky různých biogenních léčivých látek. Pod vlivem cyklického AMP se zesilují procesy glykogenolýzy , lipolýzy , stimulují se metabolické procesy v různých orgánech a tkáních, včetně svalové tkáně a centrálního nervového systému. Předpokládá se, že stimulace žaludeční sekrece kofeinem je také spojena se zvýšením obsahu cyklického AMP v žaludeční sliznici (viz také Theofylin , Cimetidin ).

V neurochemickém mechanismu stimulačního účinku kofeinu hraje důležitou roli jeho schopnost vázat se na specifické " purinové " nebo adenosinové receptory v mozku, jejichž endogenním agonistou je purinový nukleosid  - adenosin . Přispívá k tomu strukturní podobnost molekuly kofeinu a adenosinu . Protože adenosin je považován za faktor, který snižuje excitační procesy v mozku, jeho nahrazení kofeinem vede ke stimulačnímu účinku. Při delším užívání kofeinu je možná tvorba nových adenosinových receptorů v mozkových buňkách a účinek kofeinu postupně klesá. Při náhlém ukončení užívání kofeinu však adenosin obsadí všechny dostupné receptory, což může vést ke zvýšené inhibici s příznaky únavy, ospalosti , deprese atd.

Aplikace

Kvůli stimulačním vlastnostem kofeinu a fyzické závislosti na něm mnoho lidí konzumuje potraviny (nápoje) s kofeinem, aby je povzbudilo. Káva se nejčastěji pije ráno, aby se rychle obnovila vitalita po spánku. Čaj (černý, zelený) se pije kdykoliv během dne, většinou po jídle. Protože se čaj často pije pro chuť nebo k uhašení žízně, vyrábí se čaje bez kofeinu, které nemají (někdy nežádoucí) vlastnosti stimulace centrálního nervového systému a zvyšování krevního tlaku. Vyrábí se také káva bez kofeinu .

V lékařství se kofein (a kofein-benzoát sodný) používá při infekčních a jiných onemocněních provázených útlumem funkcí centrálního nervového systému a kardiovaskulárního systému, při otravách léky a jinými jedy, které tlumí centrální nervový systém, se křečemi mozkových cév (s migrénou atd.), ke zlepšení duševní a fyzické výkonnosti, k odstranění ospalosti. Kofein se také používá k enuréze u dětí.

Kofein se také používá jako diuretikum .

Kofein je aktivní složkou většiny „energetických nápojů“ (většina těchto nápojů obsahuje 250–350 mg/l, ale některé energetické nápoje, zejména ty pro sportovce, mohou obsahovat desetkrát více kofeinu) [14] .

Kofein je součástí "energetických žvýkaček" (většina z nich obsahuje 50-75 mg, ale některé energetické žvýkačky STAY ALERT®, zejména ty vyráběné pro americkou armádu [15] , obsahují až 100 mg kofeinu).

Obsah kofeinu v kávě  je 380-650 mg/l, v instantní kávě  - 310-480 mg/l, v kávě Espresso - 1700-2250 mg/l. Nápoj „Cola“ obsahuje asi 150 mg/l kofeinu [16] [17] . Obsah kofeinu v čaji se pohybuje v dosti širokém rozmezí - až 5-6x v suchém listu - v závislosti na odrůdě a stáří čajového keře, době sběru, délce fermentace a dalších faktorech [18] . V louhovaném čaji obsah kofeinu do značné míry závisí na způsobu louhování (doba trvání, teplota vody) a může se i několikanásobně lišit [18] [19] . Ve většině případů se obsah kofeinu v louhovaném čaji pohybuje v rozmezí 180–420 mg/l [20] [21] . Výrobky bez kofeinu stále obsahují kofein, ale ve sníženém množství. Takže například černý čaj bez kofeinu obvykle obsahuje od 8 do 42 mg kofeinu na 1 litr nápoje [20] . Proces dekofeinace typicky odstraňuje 94 % až 98 % kofeinu z kávy [22] .

Farmakoterapeutické vlastnosti

Psychostimulační účinek kofeinu je založen na jeho schopnosti tlumit aktivitu centrálních adenosinových receptorů (A1 a A2) v mozkové kůře a podkorových útvarech centrálního nervového systému. Nyní bylo prokázáno, že adenosin (meziprodukt metabolismu ATP) hraje roli neurotransmiteru v CNS, agonisticky ovlivňuje adenosinové receptory umístěné na cytoplazmatických membránách neuronů. Excitace adenosinových receptorů typu I (A1) adenosinem způsobuje pokles tvorby cAMP v mozkových buňkách, což v konečném důsledku vede k inhibici jejich funkční aktivity.

Blokáda A1-adenosinových receptorů přispívá k ukončení inhibičního účinku adenosinu, který se klinicky projevuje zvýšením psychické a fyzické výkonnosti.

Kofein však selektivně neblokuje pouze A1-adenosinové receptory v mozku, ale blokuje i A2-adenosinové receptory. Bylo prokázáno, že aktivace A2-adenosinových receptorů (s největší pravděpodobností presynaptických heteroreceptorů) v CNS je doprovázena supresí funkční aktivity D2 dopaminových receptorů . Blokáda A2-adenosinových receptorů kofeinem pomáhá obnovit funkční aktivitu dopaminových receptorů D2 , což také přispívá k psychostimulačnímu účinku léku.

Indikace

• snížení duševní a fyzické výkonnosti;
• ospalost ;
• deprese centrálního nervového systému , cévního a dýchacího systému (mírná otrava opioidními analgetiky a hypnotiky );
• enuréza u dětí;
• bolest hlavy cévního původu.

Vedlejší účinky

Ze strany centrálního nervového systému: neklid, úzkost, třes (třes rukou a nohou), úzkost, bolest hlavy , závratě , křeče , zvýšené reflexy , zvýšený svalový tonus , tachypnoe , nespavost ; s náhlým zrušením - zvýšené procesy inhibice centrálního nervového systému (únava a ospalost).

Z gastrointestinálního traktu : nevolnost, zvracení, exacerbace peptického vředu .

Ze strany kardiovaskulárního systému: zvýšená srdeční frekvence, tachykardie , arytmie , zvýšený krevní tlak .

Předávkování

Příznaky - bolest břicha , agitovanost , úzkost, mentální a motorická agitovanost, zmatenost, delirium (disociativní), dehydratace, tachykardie, arytmie, hypertermie, časté močení, bolest hlavy, zvýšená hmatová nebo bolestivá citlivost, třes nebo svalové záškuby; nevolnost a zvracení, někdy s krví; zvonění v uších, epileptické záchvaty (s akutním předávkováním - tonicko-klonické křeče ).

Kofein v dávkách více než 300 mg denně (včetně na pozadí zneužívání kávy - více než 4 šálky přírodní kávy po 150 ml) může způsobit úzkost, bolest hlavy, třes, zmatenost, extrasystol .

Kontraindikace

Kofein, stejně jako ostatní stimulanty CNS, je kontraindikován u hyperexcitability, nespavosti , těžké hypertenze a aterosklerózy , u organických onemocnění kardiovaskulárního systému , ve stáří a u glaukomu . Příjem kofeinu urychluje růst cyst u pacientů s polycystickým onemocněním .

Duševní poruchy způsobené užíváním kofeinu

Bylo navrženo, že kofein ve vysokých dávkách nebo chronické zneužívání může vyvolat psychózu u zdravých jedinců nebo zhoršit již existující psychózu u schizofrenních pacientů [23] [24] [25] .

Kofein, theobromin , theofylin ve vysokých dávkách při chronickém užívání mohou vést k vyčerpání nervového systému , což se může stát základem následné psychózy [26] .

Nejčastěji popisovaný výskyt deliria při předávkování kofeinem [27] . Dochází k přílivu živých zrakových halucinací, někdy i sluchových, člověk ztrácí orientaci ve světě kolem sebe. Po odstranění kofeinu z těla se vzpomínka na minulost většinou částečně nebo úplně zachová. Někteří pacienti ztrácejí schopnost správně posuzovat vzdálenosti a předměty se zdají být blíže, než ve skutečnosti jsou [28] . Somatické poruchy spojené s deliriem: mydriáza, hyperémie , ataxie , tachykardie, silná žízeň, suchá kůže a sliznice, cyanóza kůže, někdy zvýšený krevní tlak a horečka [29] . Neurologické a somatické symptomy jsou v tomto případě podobné jako u otravy atropinem [27] .

V těžších případech může dojít k hlubšímu otupení vědomí, doprovázenému nesmyslným motorickým vzrušením [28] . V těchto případech je častá následná úplná amnézie [28] a klinický obraz se blíží soumrakovému zákalu vědomí [30] .

Existuje případ, kdy starší žena, která užívala 300 gramů kávy denně (asi 30 g čistého kofeinu) po dobu dvou let , prodělala psychózu s dezorientací v okolním prostoru, epizodické zrakové halucinace, euforii, rozrušení, které skončilo smrtí [ 31] [32] .

Existují také případy rozvoje halucinózy [33] . Vleklé psychózy se zrakovými a sluchovými halucinacemi s dlouhodobým zneužíváním čaje popisují V. P. Polyakov a Wark [33] [34] .

Afektivní psychóza u dlouhodobých uživatelů kofeinu je poměrně vzácná, byl však popsán případ stavu připomínajícího hypománii [33] .

Psychóza s poruchou vědomí při otravě kofeinem obvykle netrvá déle než několik dní [32] .

Duševní poruchy a poruchy chování způsobené užíváním kofeinu jsou kódovány v Mezinárodní klasifikaci nemocí 10. revize (MKN-10) kód F 15 . Při dlouhodobém zneužívání nebo předávkování může kofein způsobit psychózu , syndromy poruchy vědomí a delirantní stavy [27] .

Získání

Dříve se kofein extrahoval z odpadních produktů čaje a kávových zrn. V současné době se syntetizuje synteticky [5] . V průmyslu se kofein syntetizuje z kyseliny močové a xantinu .

Tradiční syntéza kyseliny močové se skládá ze 2 kroků:

1. Působení formamidu na kyselinu močovou, což vede k tvorbě xanthinu.
2. Ve 2. stupni podléhá xanthin methylaci dimethylsulfátem , v závislosti na podmínkách je možné získat kofein a theobromin .

Kofein se vyrábí v mírně alkalickém prostředí při pH 8,0-9,0. Pokud k methylaci dochází v přítomnosti KOH a methanolu při 60-70 °C, tvoří se theobromin .

Výdej kofeinu dosahuje v průměru 65-70 % [11] .

Nejrozšířenější z polosyntetických metod byla metoda vyvinutá O. Yu Magidsonem a E. S. Golovchinskaya [35] , ve které jako výchozí produkt slouží kyselina močová . Způsob je redukován na zahřívání kyseliny močové s acetanhydridem v přítomnosti katalyzátoru (dimethylanilin, pyridin ) za vzniku 8-methylxanthinu. Reakce probíhá přes mezilehlé otevření imidazolového kruhu v purinovém systému, dekarboxylaci a eliminaci kyseliny octové podle schématu:

Výsledný 8-methylxanthin se methyluje a v závislosti na reakčních podmínkách lze získat 1,3,7,8-tetramethylxanthin nebo 3,7,8-trimethylxanthin.

Když se 8-methylxanthin methyluje přebytkem dimethylsulfátu ve slabě alkalickém prostředí, získá se 1,3,7,8-tetramethylxanthin, a když se methyluje methylesterem kyseliny benzen (toluen)sulfonové (220-230 °C v přítomnost CaO), 3,7,8-trimethylxanthin (8-methyltheobromin) [35] :

Pořadí substituce v purinovém jádře závisí na „kyselosti“ příslušných atomů vodíku. Atomy vodíku v polohách 3,7 mají podobnou kyselost, zatímco atom vodíku v poloze 1 má nižší kyselost. V souladu s tím je při methylaci xanthinu pořadí substituce 3,7 a 1. Pro získání kofeinu a theobrominu z 8-methylkofeinu a 8-methyltheobrominu je nutné odstranit methylovou skupinu z polohy 8. Za tímto účelem výsledné tři a -tetramethylderiváty xanthinu se podrobí chloraci .

Směr chloračního procesu závisí především na teplotním režimu reakce. Při teplotách pod 8-10 ° C nahradí chlor vodík methylovou skupinou na C8 a při teplotě ~80 °C se chloruje nejen skupina CH3 v poloze 8, ale jeden atom vodíku v methylové skupině na C 7 je současně nahrazen chlorem . Následnou hydrolýzou odpovídajících derivátů chloru se získá kofein a theobromin. Schematicky lze všechny tyto procesy znázornit následovně [35] :

Existuje také syntéza z kyseliny kyanooctové a dialkylmočoviny vyvinutá Moritzem Traubem . Tento způsob je nejekonomičtější [11] .

Viz také

• kofetamin
• drogová závislost

Poznámky

1. ↑ 1 2 3 Bennett Alan Weinberg, Bonnie K. Bealer. Svět kofeinu: Věda a kultura nejoblíbenější drogy světa  . - Routledge , 2004. - S. 235. - ISBN 978-1-135-95817-6 .
2. ↑ Kofein . Veřejná chemická databáze PubChem. Získáno 26. července 2011. Archivováno z originálu dne 23. srpna 2011. (neurčitý)
3. ↑ 1 2 3 4 5 Davydov, 2021 .
4. ↑ Goncharova T. A. Arabian coffee // Encyklopedie léčivých rostlin: (bylinná léčba): Ve 2 svazcích - M . : Ed. Dům malých a středních podniků, 1997. - T. 1. A-R. — ISBN 5757801123 .
5. ↑ 1 2 3 Blinová, K. F. Botanický a farmakognostický slovník  : [ arch. 20. dubna 2014 ] : čj. příspěvek / K. F. Blinová, N. A. Borisová, G. B. Gortinskij ... [ atd. ] . - M  .: Vyšší. škola, 1990. - S. 199, 255. - 272 s. : nemocný. - 165 000 výtisků.  - LBC  28.5 . - ISBN 5-06-000085-0 .
6. ↑ Yerba mate  // Databáze tropických rostlin: [ eng. ] .
7. ↑ Guarana (downlink) . Dr. Duke's Phytochemical and Ethnobotanic Databases (18. září 2007). Datum přístupu: 18. září 2007. Archivováno z originálu 19. listopadu 2004. (neurčitý) 
8. ↑ Duke, JA Příručka fytochemických složek bylin GRAS a dalších hospodářských rostlin: [ eng. ] . — Boca Raton, FL. : CRC Press, 1992.
9. ↑ Stewart Robert Hinsley: Webová stránka Eintrag bei der Malvaceae, 2010.
10. ↑ Léky Mashkovsky M.D. - 15. vyd. - M . : Nová vlna, 2005. - S. 121. - 1200 s. — ISBN 5-7864-0203-7 .
11. ↑ 1 2 3 Belikov, 2007 .
12. ↑ Theel, Hj. Nobelova cena za chemii 1902: [ angl. ] . — Nobelova nadace, 1902.
13. ↑ Peters, Josef M. Faktory ovlivňující toxicitu kofeinu: Přehled literatury  //  The Journal of Clinical Pharmacology and the Journal of New Drugs : journal. - 1967. - Ne. 7 . - S. 131-141 . Archivováno z originálu 12. ledna 2012. Archivovaná kopie (nedostupný odkaz) . Získáno 2. prosince 2011. Archivováno z originálu 12. ledna 2012. (neurčitý) 
14. ↑ [1] , http://www.caffeineinformer.com
15. ↑ Gary H. Kamimori & *. Rychlost absorpce a relativní biologická dostupnost kofeinu podávaného ve žvýkačce versus tobolky normálním zdravým dobrovolníkům // International Journal of Pharmaceutics. - 2002. - S. 159-167 . — ISSN 03785173 .
16. ↑ Nealkoholický nápoj Coca-Cola . Společnost Coca-Cola. Staženo: 21. září 2019. (Ruština)
17. ↑ Obsah kofeinu v nápojích, potravinách a lécích  . www.erovid.org. Staženo: 8. ledna 2012.
18. ↑ 12 Melikán , Nigel. KOFEIN A ČAJ: Mýtus a realita  (anglicky) . CHA DAO, časopis o čaji a čajové kultuře. Datum přístupu: 8. ledna 2012. Archivováno z originálu 3. února 2012.
19. ↑ Goodwin, Lindsey. Faktory ovlivňující hladinu kofeinu v  čaji . about.com . Datum přístupu: 8. ledna 2012. Archivováno z originálu 3. února 2012.
20. ↑ 1 2 Goodwin, Lindsey. Kolik kofeinu obsahuje káva, čaj, cola a další nápoje?  (anglicky) . about.com . Datum přístupu: 8. ledna 2012. Archivováno z originálu 3. února 2012.
21. ↑ Veřejná organizace „EXPERT“. Čajový kofein: mylné představy a realita . tea4you.com. Staženo: 8. ledna 2012. (Ruština)
22. ↑ Jak se odstraňuje kofein při výrobě kávy bez kofeinu?  (anglicky) . Scientific American (21. října 1999). Datum přístupu: 19. září 2017.
23. ↑ Hedges DW, Woon FL, Hoopes SP Psychóza vyvolaná kofeinem. (anglicky)  // CNS Spectrums: journal. - 2009. - Sv. 14 , č. 3 . - str. 127-129 . — PMID 19407709 .
24. ↑ Joseph M. Cerimele, Adam P. Stern, Didier Jutras-Aswad. Psychóza po nadměrném požití energetických nápojů u pacienta se schizofrenií.  (anglicky)  // The American Journal of Psychiatry  : journal. - 2010. - Sv. 167 , č.p. 3 . — S. 353 . - doi : 10.1176/appi.ajp.2009.09101456 . — PMID 20194494 .
25. ↑ Broderick P. , Benjamin AB Kofein a psychiatrické symptomy: přehled.  (anglicky)  // The Journal of the Oklahoma State Medical Association. - 2004. - Sv. 97, č.p. 12 . - S. 538-542. — PMID 15732884 .
26. ↑ M. Solinas, S. Ferré, Z. You, M. Karcz-Kubicha, P. Popoli, S. Goldberg. Kofein indukuje uvolňování dopaminu a glutamátu ve skořápce Nucleus Accumbens  //  Journal of Neuroscience : deník. - 2002. - Sv. 14 , č. 3 . - str. 127-129 . Archivováno z originálu 12. května 2013.
27. ↑ 1 2 3 Stolyarov, 1964 , s. 140.
28. ↑ 1 2 3 Stolyarov, 1964 , s. 141.
29. ↑ Stolyarov, 1964 , s. 140-141.
30. ↑ Stolyarov, 1964 , s. 142.
31. ↑ Wagner W. - Der Nervenarzt, 1939, Bd, 12, S. 296
32. ↑ 1 2 Stolyarov, 1964 , str. 143.
33. ↑ 1 2 3 Stolyarov, 1964 , s. 144.
34. ↑ Polyakov V.P. - Neuropat. i psychiatr., 1951, v. 20, s. 77.
35. ↑ 1 2 3 Melentyeva, 1976 .

Literatura

• Melentieva, G. A. Farmaceutická chemie. - 2. vyd., přepracováno. a doplňkové . - M  .: Medicína, 1976. - T. 2.
• Belikov, V. G. Farmaceutická chemie: za 2 hodiny: učebnice. příspěvek. - 4. vyd., revidováno. a doplňkové . - M.  : MEDpress-inform, 2007. - 624 s. - ISBN 5-98322-206-6 .
• Kharkevič, D. A. Farmakologie  : učebnice .. - 9. vydání, revidováno, opraveno. a doplňkové - M.  : GEOTAR-Medicine, 2006. - S.  256 . — 736 s. — ISBN 5-9704-0264-8 .
• Stolyarov, GV Léčivé psychózy a psychotomimetika / Ed. V. M. Banshchikov. — M  .: Medicína , 1964.
• Davydov, D. Je pravda, že kofein je zdraví prospěšný?  : [ arch. 8. prosince 2021 ] // Časopis Tinkoff. - 2021. - 3. prosince.

Odkazy

• Brecher, E. P. II. Kofein  : [ arch. 25. července 1997 ] // Zpráva sdružení spotřebitelů o legálních a nelegálních drogách: [ eng. ]  / Redakce časopisu Consumer Reports Magazine. — 1972.

Slovníky a encyklopedie	Velká dánština Skvělý norský Velký Rus Brockhaus a Efron okolo světa Malý Brockhaus a Efron chorvatský Britannica (online) Treccani
V bibliografických katalozích BNF : 12080052b GND : 4010359-6 J9U : 987007293675905171 LCCN : sh85018686 NDL : 00564463 NKC : ph318951